Гефітиніб

Гефітиніб — селективний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR, також HER1 або ErbB1). EGF та його рецептор — ключові рушії росту і проліферації як нормальних, так і ракових клітин. Активуюча мутація EGFR у раковій клітині сприяє росту пухлини, блокує апоптоз, посилює вироблення ангіогенних факторів і полегшує метастазування.

Механізм дії

• Інгібування кінази: гефітиніб зв’язується з АТФ-зв’язувальною ділянкою тирозинкінази EGFR, що блокує фосфорилювання рецептора та низхідну сигналізацію (зокрема Ras-залежні шляхи), яка підтримує ріст і виживання злоякісних клітин.
• Мутаційно-залежна активність: це ефективне лікування пухлин з активуючими мутаціями тирозинкіназного домену EGFR незалежно від лінії терапії. Клінічно значущої активності в пухлинах із відомим негативним статусом мутації EGFR не продемонстровано.
• Сенсибілізуючі мутації: для поширених активуючих мутацій (делеції в екзоні 19 і L858R) є переконливі дані щодо відповіді. Для менш поширених мутацій даних менше; G719X і L861Q є сенсибілізуючими, тоді як T790M окремо або інсерції в екзоні 20 окремо — механізми резистентності.
• Набута резистентність: більшість пухлин із сенсибілізуючими мутаціями з часом стають резистентними, медіана часу до прогресування становить близько 1 року. Приблизно у 60 % випадків резистентність пов’язана з вторинною мутацією T790M, і як наступне лікування можна розглядати інгібітори EGFR, спрямовані на T790M. Серед інших описаних механізмів — обхідна сигналізація, як-от ампліфікація HER2 або MET, та мутації PIK3CA.

Фармакокінетика

• Всмоктування: помірно повільне, піки концентрації досягаються через 3–7 годин після прийому дози. Середня абсолютна біодоступність у пацієнтів із раком становить 59 %, а їжа істотно не змінює експозицію. Коли pH шлунка підтримували вище 5, експозиція знижувалася на 47 %.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані близько 1 400 л, що вказує на значний розподіл у тканинах; близько 90 % зв’язується з білками плазми (сироватковий альбумін і α1-кислий глікопротеїн). Гефітиніб є субстратом P-gp in vitro.
• Метаболізм: інтенсивний, переважно за участю CYP3A4 і CYP2D6. Основний метаболіт, O-десметилгефітиніб (утворюється за участю CYP2D6), у 14 разів менш активний, ніж гефітиніб, і навряд чи сприяє його клінічній активності. У повільних метаболізаторів CYP2D6 середня експозиція гефітинібу була вищою у 2 рази.
• Виведення: виводиться переважно у вигляді метаболітів з калом; менш ніж 4 % дози виводиться нирками. Загальний плазмовий кліренс становить близько 500 мл/хв, а середній термінальний період напіввиведення у пацієнтів із раком — 41 годину. Прийом один раз на добу призводить до кумуляції у 2–8 разів, рівноважний стан досягається після 7–10 доз.
• Особливі популяції: вік, маса тіла, стать, етнічна належність і кліренс креатиніну (понад 20 мл/хв) не впливали на мінімальні концентрації. При цирозі з помірним або тяжким порушенням функції печінки експозиція в середньому зростала у 3,1 раза; при порушенні функції печінки, спричиненому метастазами в печінку, експозиція була подібною до такої при нормальній функції печінки.

• Недрібноклітинний рак легені: монотерапія у дорослих із місцево-поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ) з активуючими мутаціями EGFR-TK.
• Коли розглядається лікування, у кожного пацієнта слід спробувати визначити мутацію EGFR у пухлинній тканині. Якщо зразок пухлини неможливо оцінити, можна використати циркулюючу пухлинну ДНК (ctDNA) зі зразка крові (плазми). Слід використовувати лише надійні, достовірні та чутливі тести з доведеною придатністю, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів.

• Гіперчутливість до гефітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.

В об’єднаних дослідженнях III фази ISEL, INTEREST та IPASS (2 462 пацієнти, які отримували гефітиніб) реакціями, про які повідомляли більш ніж у 20 % пацієнтів, були діарея та шкірні реакції (висип, акне, сухість шкіри, свербіж). Зазвичай вони з’являються протягом першого місяця і, як правило, оборотні. Близько 8 % пацієнтів мали тяжку реакцію (ступеня 3 або 4), і близько 3 % припинили лікування через неї. Інтерстиційна хвороба легень виникла у 1,3 % пацієнтів, нерідко в тяжкій формі, а деякі випадки закінчилися летально.

Дуже часті (≥1/10): анорексія (легка або помірна), діарея, блювання та нудота (переважно легкі або помірні), стоматит (переважно легкий), підвищення АЛТ (переважно від легкого до помірного), шкірні реакції (переважно пустульозний висип легкого або помірного ступеня, іноді зі свербежем і сухою, потрісканою шкірою на почервонілій основі), астенія (переважно легка).

Часті (≥1/100 до <1/10): кон’юнктивіт, блефарит і сухість очей (переважно легкі), кровотеча, як-от носова кровотеча та гематурія, інтерстиційна хвороба легень (1,3 %, нерідко ступеня 3–4, зі смертельними випадками), зневоднення внаслідок діареї, нудоти, блювання або анорексії, сухість у роті, підвищення АСТ і загального білірубіну (переважно від легкого до помірного), порушення з боку нігтів, алопеція, алергічні реакції (1,1 %), зокрема ангіоневротичний набряк і кропив’янка, безсимптомне підвищення креатиніну в крові, протеїнурія, цистит, гарячка.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): ерозія рогівки (оборотна, іноді з аномальним ростом вій), кератит (0,12 %), панкреатит, перфорація шлунково-кишкового тракту, гепатит (зокрема поодинокі повідомлення про печінкову недостатність, деякі зі смертельним наслідком), синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): бульозні стани, зокрема токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема, шкірний васкуліт, геморагічний цистит.

Найважливіші серйозні реакції — інтерстиційна хвороба легень, токсичний вплив на печінку (зокрема гепатит і печінкова недостатність), перфорація шлунково-кишкового тракту, тяжкі бульозні шкірні реакції та кератит.

Гефітиніб метаболізується переважно CYP3A4, а також CYP2D6.

• Індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, барбітурати, звіробій): знижують концентрації гефітинібу і можуть зменшувати ефективність; рифампіцин знижував середню AUC гефітинібу на 83 %. Цих комбінацій слід уникати.
• Потужні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, телітроміцин): можуть підвищувати концентрації гефітинібу, і це підвищення може бути клінічно значущим, оскільки реакції залежать від дози; ітраконазол збільшував середню AUC на 80 %. Необхідний ретельний контроль небажаних реакцій, особливо у повільних метаболізаторів CYP2D6.
• Потужні інгібітори CYP2D6: даних немає, але вони можуть підвищувати концентрації гефітинібу приблизно у 2 рази в екстенсивних метаболізаторів; необхідний ретельний контроль небажаних реакцій.
• Препарати, що підвищують pH шлунка (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-рецепторів та антациди, які регулярно приймають поблизу прийому гефітинібу): можуть знижувати всмоктування та ефективність гефітинібу. Ранітидин у дозі, що забезпечувала стійкий pH шлунка 5 і вище, знижував середню AUC на 47 %.
• Варфарин: повідомлялося про підвищення МНВ та/або кровотечі; протромбіновий час або МНВ слід регулярно контролювати.
• Субстрати CYP2D6: гефітиніб підвищував експозицію метопрололу на 35 %. Для субстратів CYP2D6 із вузьким терапевтичним вікном слід розглянути зміну дози.
• Вінорелбін: гефітиніб може посилювати його нейтропенічний ефект.
• Транспортери: гефітиніб пригнічує BCRP in vitro; клінічне значення невідоме.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі. Продукти з грейпфрута пригнічують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрації гефітинібу; слід бути обережними.

Лікування має розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Показання стосується пухлин з активуючими мутаціями EGFR; вимоги до тестування див. у розділі Особливі застереження.

Рекомендована доза

• Одна таблетка 250 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня.

Корекція дози при побічних ефектах

• Діарею або шкірні реакції, які погано переносяться, можна контролювати коротким перериванням лікування (до 14 днів), після чого прийом у дозі 250 мг відновлюють. Якщо після перерви лікування все одно не переноситься, гефітиніб слід скасувати і розглянути альтернативне лікування.
• Інтерстиційна хвороба легень: при посиленні задишки, кашлю або гарячки перервати прийом і негайно провести обстеження; скасувати, якщо діагноз підтверджено.
• Печінка: рекомендується періодично перевіряти функцію печінки; при легких і помірних змінах застосовувати з обережністю, а при виражених змінах розглянути скасування.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна, якщо кліренс креатиніну перевищує 20 мл/хв. Дані за нижчого кліренсу обмежені, рекомендується обережність.
• Порушення функції печінки: у пацієнтів із помірним або тяжким порушенням (клас B або C за Чайлд-П’ю), зумовленим цирозом, концентрації гефітинібу вищі, і за ними слід ретельно спостерігати щодо небажаних явищ. Концентрації не підвищувалися, якщо АСТ, лужна фосфатаза або білірубін були підвищені через метастази в печінку.
• Повільні метаболізатори CYP2D6: специфічної корекції дози не потрібно, але необхідне ретельне спостереження за небажаними явищами.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; у дітей за показанням НДРЛ релевантного застосування гефітинібу немає.

Спосіб застосування

Таблетку ковтають цілою, запиваючи невеликою кількістю води. Якщо цілі таблетки прийняти неможливо, їх можна диспергувати в половині склянки негазованої питної води, не подрібнюючи: час від часу похитувати склянку, доки таблетка не розпадеться (до 20 хвилин), випити одразу (протягом 60 хвилин), потім сполоснути склянку половиною склянки води й випити її також. Інші рідини використовувати не слід. Дисперсію можна також вводити через назогастральний зонд або гастростомічну трубку.

Пропущена доза

Прийняти таблетку слід одразу, щойно про неї згадали. Якщо до наступного прийому лишається менш ніж 12 годин, пропущену дозу не приймають. Ніколи не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати забуту.

Тестування на мутації EGFR

Оскільки показання вимагає наявності активуючих мутацій EGFR, при розгляді призначення гефітинібу у всіх пацієнтів слід спробувати визначити мутацію EGFR у пухлинній тканині. Якщо оцінити зразок пухлини неможливо, можна використати циркулюючу пухлинну ДНК з крові. Слід використовувати лише надійні, достовірні та чутливі тести.

Інтерстиційна хвороба легень

Інтерстиційна хвороба легень, яка може початися гостро, спостерігалася у 1,3 % пацієнтів, і деякі випадки закінчилися летально. Погіршення респіраторних симптомів (задишка, кашель, гарячка) потребує переривання лікування та негайного обстеження; якщо захворювання підтверджено, гефітиніб скасовують, а пацієнта лікують відповідним чином. У японському дослідженні за типом випадок-контроль факторами ризику інтерстиційної хвороби легень як при застосуванні гефітинібу, так і при хіміотерапії були куріння, поганий функціональний статус, ознаки зменшення об’єму нормальної легеневої тканини на КТ (50 % або менше), НДРЛ, діагностований протягом попередніх 6 місяців, наявна раніше інтерстиційна хвороба легень, вік 55 років і старше та супутнє захворювання серця. Надлишковий ризик при застосуванні гефітинібу порівняно з хіміотерапією спостерігався переважно в перші 4 тижні.

Функція печінки

Спостерігалися відхилення печінкових показників (підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), нечасто у вигляді гепатиту, і були поодинокі повідомлення про печінкову недостатність, деякі зі смертельним наслідком. Функцію печінки слід перевіряти періодично. Цироз підвищує концентрації гефітинібу.

Діарея, очі та перфорація шлунково-кишкового тракту

• Пацієнтам слід негайно звернутися по медичну допомогу при тяжкій або стійкій діареї, нудоті, блюванні чи анорексії, які можуть призвести до зневоднення.
• Ознаки кератиту (гостре або таке, що посилюється, запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, нечіткий зір, біль в оці або почервоніння ока) потребують негайного направлення до офтальмолога. Якщо підтверджено виразковий кератит, прийом гефітинібу переривають; якщо симптоми не минають або повертаються, слід розглянути остаточне скасування.
• Повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту, здебільшого за наявності інших факторів ризику, таких як стероїди або НПЗЗ, виразка в анамнезі, вік, куріння чи метастази в кишечнику в місці перфорації.
• У дослідженні гефітинібу з променевою терапією у дітей з пухлинами головного мозку крововилив у центральну нервову систему виник у 4 з 45 пацієнтів (1 зі смертельним наслідком). Підвищений ризик крововиливу в мозок у дорослих із НДРЛ не встановлено.

Препарати, що взаємодіють

Уникати індукторів CYP3A4; ретельно спостерігати при застосуванні інгібіторів CYP3A4 або CYP2D6, особливо у повільних метаболізаторів CYP2D6. У пацієнтів, які приймають варфарин, контролювати МНВ. Препарати, що стійко підвищують pH шлунка, як-от інгібітори протонної помпи та блокатори H2-рецепторів, можуть знижувати ефективність, так само як і антациди, які регулярно приймають поблизу дози гефітинібу.

Вагітність і годування груддю

• Вагітність: жінок репродуктивного віку необхідно попередити, щоб вони не вагітніли під час лікування. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність; гефітиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним.
• Годування груддю: гефітиніб протипоказаний під час годування груддю, яке необхідно припинити на час лікування. Невідомо, чи проникає гефітиніб у грудне молоко людини, але він накопичувався в молоці щурів, що годують.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить лактозу (163,5 мг у вигляді моногідрату); пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — приймати його не слід. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Повідомлялося про астенію. Пацієнтам, у яких вона виникає, слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Обмежень щодо температури не зазначено. Таблетки перебувають у блістерах із ПВХ/алюмінію (перфорованих або неперфорованих) по 10 таблеток; три блістери об’єднані оболонкою з ламінованої алюмінієвої фольги в картонній пачці по 30 таблеток (не всі розміри упаковок можуть бути в обігу).

4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Iressa підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B): лікування розпочинає і контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Таблетки приймають удома, тому препарат постачається пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.