Gefitinib

Gefitinib ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, auch HER1 oder ErbB1). EGF und sein Rezeptor sind wichtige Treiber von Zellwachstum und Zellproliferation in normalen Zellen und in Krebszellen. Eine aktivierende EGFR-Mutation in einer Krebszelle fördert das Tumorwachstum, blockiert die Apoptose, steigert die Produktion angiogener Faktoren und begünstigt die Metastasierung.

Wirkmechanismus

• Kinasehemmung: Gefitinib bindet an die ATP-Bindungsstelle der EGFR-Tyrosinkinase und blockiert so die Phosphorylierung des Rezeptors und die nachgeschaltete Signalübertragung (einschließlich Ras-abhängiger Signalwege), die das Wachstum und Überleben maligner Zellen aufrechterhält.
• Mutationsabhängige Aktivität: Es ist eine wirksame Behandlung bei Tumoren mit aktivierenden Mutationen der Tyrosinkinase-Domäne des EGFR, unabhängig von der Therapielinie. Bei Tumoren, von denen bekannt ist, dass sie EGFR-mutationsnegativ sind, wurde keine klinisch relevante Aktivität gezeigt.
• Sensibilisierende Mutationen: Für die häufigen aktivierenden Mutationen (Deletionen in Exon 19 und L858R) liegen belastbare Ansprechdaten vor. Für die selteneren Mutationen sind die Daten spärlicher; G719X und L861Q sind sensibilisierend, während T790M allein oder Insertionen in Exon 20 allein Resistenzmechanismen sind.
• Erworbene Resistenz: Die meisten Tumoren mit sensibilisierenden Mutationen werden schließlich resistent, mit einer medianen Zeit bis zur Progression von etwa 1 Jahr. In etwa 60 % der Fälle ist die Resistenz mit einer sekundären T790M-Mutation verbunden; als nächste Behandlung können dann gegen T790M gerichtete EGFR-Inhibitoren in Betracht gezogen werden. Weitere berichtete Mechanismen sind Bypass-Signalwege wie HER2- oder MET-Amplifikation sowie PIK3CA-Mutationen.

Pharmakokinetik

• Resorption: mäßig langsam, mit maximalen Konzentrationen 3 bis 7 Stunden nach einer Dosis. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei Krebspatienten 59 %, und Nahrung verändert die Exposition nicht wesentlich. Wenn der pH-Wert im Magen über 5 gehalten wurde, sank die Exposition um 47 %.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 1.400 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist; zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden (Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein). Gefitinib ist in vitro ein P-gp-Substrat.
• Metabolismus: ausgeprägt, hauptsächlich über CYP3A4 und CYP2D6. Der Hauptmetabolit, O-Desmethylgefitinib (über CYP2D6 gebildet), ist 14-fach weniger wirksam als Gefitinib und trägt wahrscheinlich nicht zu dessen klinischer Wirkung bei. Bei CYP2D6-Poor-Metabolisierern war die mittlere Gefitinib-Exposition 2-fach höher.
• Elimination: wird hauptsächlich als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden; weniger als 4 % der Dosis werden über die Nieren eliminiert. Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt etwa 500 ml/min und die mittlere terminale Halbwertszeit bei Krebspatienten 41 Stunden. Die einmal tägliche Gabe führt zu einer 2- bis 8-fachen Akkumulation, wobei der Steady State nach 7 bis 10 Dosen erreicht wird.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Kreatinin-Clearance (über 20 ml/min) hatten keinen Einfluss auf die Talspiegel. Bei Leberzirrhose mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stieg die Exposition im Mittel auf das 3,1-Fache; bei Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen war die Exposition ähnlich wie bei normaler Leberfunktion.

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: Monotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK.
• Wenn eine Behandlung in Betracht gezogen wird, sollte bei jedem Patienten versucht werden, den EGFR-Mutationsstatus im Tumorgewebe zu bestimmen. Wenn eine Tumorprobe nicht ausgewertet werden kann, kann zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) aus einer Blutprobe (Plasma) verwendet werden. Es sollten nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit nachgewiesenem Nutzen verwendet werden, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden.

• Überempfindlichkeit gegen Gefitinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.

In den gepoolten Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (2.462 mit Gefitinib behandelte Patienten) waren die bei mehr als 20 % der Patienten berichteten Reaktionen Diarrhö und Hautreaktionen (Ausschlag, Akne, trockene Haut, Pruritus). Sie treten gewöhnlich im ersten Monat auf und sind im Allgemeinen reversibel. Etwa 8 % der Patienten hatten eine schwere Reaktion (Grad 3 oder 4), und etwa 3 % brachen die Behandlung deswegen ab. Eine interstitielle Lungenerkrankung trat bei 1,3 % der Patienten auf, oft schwer, und einige Fälle verliefen tödlich.

Sehr häufig (≥1/10): Anorexie (leicht oder mäßig), Diarrhö, Erbrechen und Übelkeit (hauptsächlich leicht oder mäßig), Stomatitis (überwiegend leicht), erhöhte ALT (hauptsächlich leicht bis mäßig), Hautreaktionen (hauptsächlich leichter oder mäßiger pustulöser Ausschlag, manchmal mit Juckreiz und trockener, rissiger Haut auf gerötetem Untergrund), Asthenie (überwiegend leicht).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Konjunktivitis, Blepharitis und trockenes Auge (hauptsächlich leicht), Blutungen wie Epistaxis und Hämaturie, interstitielle Lungenerkrankung (1,3 %, oft Grad 3–4, mit tödlichen Fällen), Dehydratation infolge von Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie, Mundtrockenheit, erhöhte AST und erhöhtes Gesamtbilirubin (hauptsächlich leicht bis mäßig), Nagelerkrankung, Alopezie, allergische Reaktionen (1,1 %) einschließlich Angioödem und Urtikaria, asymptomatischer Anstieg des Blutkreatinins, Proteinurie, Zystitis, Pyrexie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hornhauterosion (reversibel, manchmal mit abnormem Wimpernwachstum), Keratitis (0,12 %), Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, Hepatitis (einschließlich vereinzelter Berichte über Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): bullöse Erkrankungen einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, kutane Vaskulitis, hämorrhagische Zystitis.

Die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen sind interstitielle Lungenerkrankung, Lebertoxizität (einschließlich Hepatitis und Leberversagen), gastrointestinale Perforation, schwere bullöse Hautreaktionen und Keratitis.

Gefitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und auch durch CYP2D6 metabolisiert.

• CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate, Johanniskraut): Sie senken die Gefitinib-Spiegel und können die Wirksamkeit verringern; Rifampicin senkte die mittlere Gefitinib-AUC um 83 %. Diese Kombinationen sind zu vermeiden.
• Potente CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Proteaseinhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin): Sie können die Gefitinib-Spiegel erhöhen, und der Anstieg kann klinisch relevant sein, da die Reaktionen dosisabhängig sind; Itraconazol erhöhte die mittlere AUC um 80 %. Engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen, insbesondere bei CYP2D6-Poor-Metabolisierern.
• Potente CYP2D6-Inhibitoren: Es liegen keine Daten vor, aber sie könnten die Gefitinib-Spiegel bei extensiven Metabolisierern um etwa das 2-Fache erhöhen; engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen.
• Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Protonenpumpenhemmer, H2-Antagonisten und Antazida, die regelmäßig in zeitlicher Nähe zu Gefitinib eingenommen werden): Sie können die Resorption und Wirksamkeit von Gefitinib verringern. Ranitidin in einer Dosis, die einen anhaltenden Magen-pH-Wert von 5 oder mehr bewirkte, senkte die mittlere AUC um 47 %.
• Warfarin: Erhöhte INR und/oder Blutungen wurden berichtet; Prothrombinzeit oder INR sollten regelmäßig kontrolliert werden.
• CYP2D6-Substrate: Gefitinib erhöhte die Metoprolol-Exposition um 35 %. Bei CYP2D6-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte eine Dosisänderung in Betracht gezogen werden.
• Vinorelbin: Gefitinib kann dessen neutropenische Wirkung verstärken.
• Transporter: Gefitinib hemmt BCRP in vitro; die klinische Relevanz ist unbekannt.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können die Gefitinib-Spiegel erhöhen; Vorsicht ist geboten.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Das Anwendungsgebiet gilt für Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen; zu den Anforderungen an die Testung siehe Besondere Hinweise.

Empfohlene Dosis

• Eine 250-mg-Tablette einmal täglich, mit oder ohne Nahrung, etwa zur gleichen Tageszeit.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Diarrhö oder Hautreaktionen, die schlecht vertragen werden, können durch eine kurze Unterbrechung (bis zu 14 Tage) behandelt werden; anschließend wird die 250-mg-Dosis wieder aufgenommen. Wenn die Behandlung nach einer Unterbrechung weiterhin nicht vertragen wird, sollte Gefitinib abgesetzt und eine alternative Behandlung erwogen werden.
• Interstitielle Lungenerkrankung: bei Verschlechterung von Atemnot, Husten oder Fieber unterbrechen und umgehend abklären; absetzen, wenn die Diagnose bestätigt wird.
• Leber: Regelmäßige Leberfunktionstests werden empfohlen; bei leichten bis mäßigen Veränderungen mit Vorsicht anwenden und bei schweren Veränderungen ein Absetzen erwägen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei einer Kreatinin-Clearance über 20 ml/min. Bei niedrigerer Clearance sind die Daten begrenzt, und Vorsicht ist geboten.
• Leberfunktionsstörung: Patienten mit mäßiger bis schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh B oder C) aufgrund einer Leberzirrhose haben höhere Gefitinib-Spiegel und sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Die Spiegel waren nicht erhöht, wenn AST, alkalische Phosphatase oder Bilirubin aufgrund von Lebermetastasen erhöht waren.
• CYP2D6-Poor-Metabolisierer: keine spezifische Dosisanpassung, aber engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es gibt keine relevante Anwendung von Gefitinib bei Kindern bei NSCLC.

Art der Anwendung

Die Tablette wird unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt. Wenn ganze Tabletten nicht eingenommen werden können, können sie in einem halben Glas stillem Trinkwasser dispergiert werden, ohne sie zu zerdrücken: Das Glas gelegentlich schwenken, bis sich die Tablette dispergiert hat (bis zu 20 Minuten), die Dispersion sofort trinken (innerhalb von 60 Minuten), dann das Glas mit einem halben Glas Wasser nachspülen und auch dieses trinken. Es sollten keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Dispersion kann auch über eine nasogastrale Sonde oder eine Gastrostomiesonde gegeben werden.

Versäumte Dosis

Die Dosis ist einzunehmen, sobald man sich daran erinnert. Sind es bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden, wird die versäumte Dosis ausgelassen. Niemals eine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

EGFR-Mutationstestung

Da das Anwendungsgebiet aktivierende EGFR-Mutationen voraussetzt, sollte bei allen Patienten, wenn Gefitinib in Betracht gezogen wird, versucht werden, den EGFR-Mutationsstatus im Tumorgewebe zu bestimmen. Zirkulierende Tumor-DNA aus dem Blut kann verwendet werden, wenn keine Tumorprobe ausgewertet werden kann. Es sollten nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests verwendet werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Eine interstitielle Lungenerkrankung, die akut beginnen kann, wurde bei 1,3 % der Patienten beobachtet, und einige Fälle verliefen tödlich. Sich verschlechternde Atemwegssymptome (Atemnot, Husten, Fieber) erfordern eine Unterbrechung und umgehende Abklärung; wird die Erkrankung bestätigt, wird Gefitinib abgesetzt und der Patient angemessen behandelt. In einer japanischen Fall-Kontroll-Studie waren Risikofaktoren für eine interstitielle Lungenerkrankung sowohl unter Gefitinib als auch unter Chemotherapie Rauchen, schlechter Performance-Status, CT-Nachweis von vermindertem normalem Lungengewebe (50 % oder weniger), innerhalb der vorangegangenen 6 Monate diagnostiziertes NSCLC, vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung, Alter ab 55 Jahren und gleichzeitige Herzerkrankung. Das Mehrrisiko unter Gefitinib im Vergleich zur Chemotherapie zeigte sich überwiegend in den ersten 4 Wochen.

Leberfunktion

Abnorme Leberwerte (erhöhte ALT, AST, Bilirubin) wurden beobachtet, gelegentlich als Hepatitis, und es gab vereinzelte Berichte über Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte regelmäßig untersucht werden. Eine Leberzirrhose erhöht die Gefitinib-Spiegel.

Diarrhö, Augen und gastrointestinale Perforation

• Patienten sollten bei schwerer oder anhaltender Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie, die zu Dehydratation führen können, sofort ärztlichen Rat einholen.
• Anzeichen einer Keratitis (akute oder sich verschlimmernde Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen oder gerötetes Auge) erfordern die umgehende Überweisung an einen Augenarzt. Wird eine ulzerative Keratitis bestätigt, wird Gefitinib unterbrochen, und ein dauerhaftes Absetzen sollte erwogen werden, wenn die Symptome nicht abklingen oder wiederkehren.
• Eine gastrointestinale Perforation wurde berichtet, überwiegend bei weiteren Risikofaktoren wie Steroiden oder NSAR, Ulzera in der Anamnese, Alter, Rauchen oder Darmmetastasen an der Perforationsstelle.
• In einer Studie mit Gefitinib und Strahlentherapie bei Kindern mit Hirntumoren traten bei 4 von 45 Patienten Blutungen des Zentralnervensystems auf (1 tödlich). Ein erhöhtes Risiko für zerebrale Blutungen bei Erwachsenen mit NSCLC ist nicht belegt.

Wechselwirkende Arzneimittel

CYP3A4-Induktoren sind zu vermeiden; bei CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren engmaschig überwachen, insbesondere bei CYP2D6-Poor-Metabolisierern. Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, ist die INR zu überwachen. Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens nachhaltig erhöhen, wie Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten, können die Wirksamkeit verringern, ebenso regelmäßig in zeitlicher Nähe zur Gefitinib-Dosis eingenommene Antazida.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität; Gefitinib sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• Stillzeit: Gefitinib ist während der Stillzeit kontraindiziert; das Stillen muss während der Behandlung beendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Gefitinib in die Muttermilch übergeht, es reicherte sich jedoch in der Milch laktierender Ratten an.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält Lactose (163,5 mg als Monohydrat); Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurde Asthenie berichtet. Patienten, bei denen sie auftritt, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Es ist keine Temperaturgrenze angegeben. Die Tabletten befinden sich in PVC/Aluminium-Blisterpackungen (perforiert oder nicht perforiert) zu 10 Tabletten; drei Blisterpackungen sind mit einer Umverpackung aus Aluminiumfolienlaminat in einem Umkarton mit 30 Tabletten zusammengefasst (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx). Iressa unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen, sodass das Produkt auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert wird.