Futibatinib

O futibatinib é um inibidor da tirosina cinase que inibe de forma irreversível os recetores do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR) 1, 2, 3 e 4 por ligação covalente. A sinalização constitutiva do FGFR pode sustentar a proliferação e a sobrevivência das células malignas, e os tumores com fusões ou rearranjos do FGFR2 são o alvo da indicação na UE.

Mecanismo de ação

• Inibição covalente do FGFR: o futibatinib forma uma ligação covalente com uma cisteína na bolsa de ligação do ATP do domínio cinase do FGFR, bloqueando a fosforilação do recetor e as vias de sinalização a jusante (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ e JAK/STAT). A sua concentração inibitória contra o FGFR1–4 é inferior a 4 nM.
• Mutações de resistência: in vitro, o futibatinib inibiu mutações de resistência do FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Seletividade para tumores com alterações do FGFR: em modelos de xenoenxerto de tumores humanos com alterações ativadoras do FGFR em ratinhos e ratos, suprimiu o crescimento tumoral de forma dependente da dose; não se espera que atue em células sem aberrações genómicas do FGFR.
• Efeito no fosfato: a inibição do FGFR aumenta o fosfato sérico, razão pela qual a hiperfosfatemia é um efeito farmacodinâmico esperado.

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de 2 horas (intervalo 1,2–22,8). A exposição é linear entre 4 e 24 mg e o estado estacionário é atingido após a primeira dose (razão de acumulação 1,03). Com 20 mg uma vez por dia, a média geométrica da AUC no estado estacionário é de 790 ng·h/ml e a concentração máxima de 144 ng/ml. Uma refeição rica em gordura e calorias não originou qualquer diferença clinicamente significativa.
• Distribuição: cerca de 95% ligado às proteínas plasmáticas (principalmente albumina e glicoproteína α1-ácida); volume de distribuição aparente de cerca de 66 l.
• Metabolismo: in vitro, principalmente pelo CYP3A (40–50%) e por conjugação com glutationa (50–60%). O futibatinib inalterado foi o principal composto relacionado com o fármaco no plasma (cerca de 59% da radioatividade), seguido de um conjugado inativo de cisteinilglicina.
• Eliminação: semivida média de cerca de 2,9 horas; depuração aparente de cerca de 19,8 l/h. Após uma dose radiomarcada, cerca de 64% foi recuperado nas fezes e 6% na urina, com uma quantidade negligenciável de fármaco inalterado em ambas.
• Enzimas e transportadores: o futibatinib é um substrato da P-gp e da BCRP in vitro. In vitro, não inibiu as principais enzimas CYP nem induziu o CYP2B6 ou o CYP3A4 em concentrações relevantes, mas pode induzir o CYP1A2.
• Populações especiais: sem ajuste da dose em doentes idosos, na compromissão renal ligeira ou moderada, ou em qualquer grau de compromissão hepática.

• Colangiocarcinoma: monoterapia em adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com fusão ou rearranjo do recetor 2 do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR2) que tenham progredido após, pelo menos, uma linha de terapêutica sistémica anterior.
• A presença de uma fusão ou rearranjo do gene FGFR2 tem de ser confirmada por um teste de diagnóstico adequado antes do início do tratamento.

• Hipersensibilidade ao futibatinib ou a qualquer um dos excipientes.

A tabela do RCM baseia-se em 145 doentes tratados no estudo TAS-120-101 (exposição mediana de 8,87 meses). As reações mais frequentes (≥20%) foram hiperfosfatemia (89,7%), distúrbios nas unhas (44,1%), obstipação (37,2%), alopecia (35,2%), diarreia (33,8%), boca seca (31,0%), fadiga (31,0%), náuseas (28,3%), pele seca (27,6%), AST aumentada (26,9%), dor abdominal (24,8%), estomatite (24,8%), vómitos (23,4%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (22,8%), artralgia (21,4%) e diminuição do apetite (20,0%). As reações graves mais frequentes foram obstrução intestinal e enxaqueca (1,4% cada). O tratamento foi permanentemente interrompido por reações adversas em 7,6% dos doentes, mais frequentemente por estomatite (1,4%).

Muito frequentes (≥1/10): hiperfosfatemia, apetite diminuído, hiponatremia, hipofosfatemia, disgeusia, olho seco, estomatite, diarreia, náuseas, obstipação, boca seca, vómitos, dor abdominal, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, distúrbios nas unhas (incluindo onicólise, descoloração das unhas, paroníquia e infeção das unhas), pele seca, alopecia, mialgia, artralgia, fadiga, transaminases hepáticas aumentadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): enxaqueca, descolamento seroso da retina (o termo inclui também descolamento do epitélio pigmentado da retina, fluido subretiniano, coriorretinopatia, edema macular e maculopatia), obstrução intestinal.

O RCM apresenta em tabela apenas estas duas categorias de frequência. As reações que exigem atenção especial são a hiperfosfatemia e as suas consequências (mineralização dos tecidos moles), o descolamento seroso da retina, o olho seco e a obstrução intestinal.

• Inibidores fortes do CYP3A (por exemplo, claritromicina, itraconazol): o itraconazol aumentou a concentração máxima de futibatinib em 51% e a AUC em 41%. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, considerar a redução da dose de futibatinib para o nível inferior seguinte, de acordo com a tolerabilidade.
• Indutores fortes ou moderados do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, rifampicina): a rifampicina diminuiu a concentração máxima em 53% e a AUC em 64%. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, considerar o aumento gradual da dose de futibatinib com monitorização cuidadosa da tolerabilidade.
• Inibidores da P-gp: a quinidina aumentou a concentração máxima em 8% e a AUC em 17%; não se espera nenhum efeito clinicamente relevante.
• Inibidores da bomba de protões: o lansoprazol não alterou a exposição de forma clinicamente relevante.
• Substratos do CYP3A, da P-gp e da BCRP: um substrato sensível do CYP3A, a digoxina (P-gp) e a rosuvastatina (BCRP) não mostraram qualquer alteração clinicamente relevante da exposição quando administrados com futibatinib.
• Substratos do CYP1A2: o futibatinib pode induzir o CYP1A2 in vitro, pelo que os substratos sensíveis do CYP1A2 (por exemplo, olanzapina, teofilina) podem ter menor exposição e atividade reduzida.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o futibatinib reduz a sua eficácia. As mulheres que os utilizam devem acrescentar um método de barreira durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro do trato biliar, após confirmação de uma fusão ou rearranjo do gene FGFR2 por um teste de diagnóstico adequado. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Dose recomendada

• 20 mg uma vez por dia (cinco comprimidos de 4 mg), mantidos até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Cada carteira com blisters contém um fornecimento para 7 dias: 35 comprimidos para a dose diária de 20 mg, 28 comprimidos para 16 mg e 21 comprimidos para 12 mg.

Gestão do fosfato

• Recomenda-se uma dieta que limite a ingestão de fosfato em todos os doentes. A terapêutica de diminuição de fosfato é iniciada quando o fosfato sérico atinge 5,5 mg/dl ou mais.
• Fosfato sérico de 5,5 a 7 mg/dl: iniciar terapêutica de diminuição de fosfato, verificar o fosfato semanalmente e continuar o futibatinib na dose atual.
• Acima de 7 e até 10 mg/dl: iniciar ou intensificar a terapêutica de diminuição de fosfato, verificar semanalmente e reduzir o futibatinib para a dose inferior seguinte. Se o fosfato for de 7,0 mg/dl ou inferior no prazo de 2 semanas, continuar com a dose reduzida; caso contrário, reduzir mais uma vez. Se o fosfato continuar acima de 7,0 mg/dl 2 semanas após a segunda redução, suspender o futibatinib até que seja de 7,0 mg/dl ou inferior e retomar com a dose utilizada antes da suspensão.
• Acima de 10 mg/dl: iniciar ou intensificar a terapêutica de diminuição de fosfato, verificar semanalmente, suspender o futibatinib até que o fosfato seja de 7,0 mg/dl ou inferior e retomar com a dose inferior seguinte. Interromper definitivamente se o fosfato não for de 7,0 mg/dl ou inferior no prazo de 2 semanas após 2 reduções da dose.
• Se o tratamento for interrompido ou o fosfato sérico descer abaixo do intervalo normal, a terapêutica de diminuição de fosfato e a dieta devem ser interrompidas. A hipofosfatemia grave pode apresentar-se com confusão, convulsões, resultados neurológicos focais, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, fraqueza muscular, rabdomiólise e anemia hemolítica.

Reduções da dose por reações adversas

• Níveis de dose: 20 mg uma vez por dia, primeira redução para 16 mg uma vez por dia, segunda redução para 12 mg uma vez por dia. Interromper definitivamente se 12 mg uma vez por dia não for tolerado.
• Descolamento seroso da retina: assintomático: continuar com a dose atual com monitorização. Com perda moderada da visão, suspender o futibatinib e, se o exame melhorar, retomar com a dose inferior seguinte. Com perda marcada da visão (pior do que 20/40, até 20/200), suspender até à resolução e, se melhorar, retomar dois níveis de dose abaixo. Para uma acuidade visual pior do que 20/200, ou quando os sintomas reaparecem, persistem ou não melhoram, deve ser considerada a interrupção definitiva.
• Outras reações adversas: grau 3: suspender até que a reação se resolva para grau 1 ou para o valor inicial e depois retomar (com a dose anterior em caso de toxicidades hematológicas que se resolvam em 1 semana, caso contrário com a dose inferior seguinte). Grau 4: interromper definitivamente.
• Medicamentos que interagem: ver Interações medicamentosas para os inibidores fortes do CYP3A e para os indutores fortes ou moderados do CYP3A.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste específico da dose.
• Compromissão renal: sem ajuste na compromissão ligeira ou moderada (depuração da creatinina de 30 a 89 ml/min). Sem dados na compromissão grave (abaixo de 30 ml/min) ou na doença renal terminal com hemodiálise intermitente, pelo que não é possível fazer uma recomendação posológica.
• Compromissão hepática: sem ajuste na compromissão ligeira (Child-Pugh A), moderada (B) ou grave (C), embora não existam dados de segurança na compromissão grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida durante mais de 12 horas, ou se ocorrerem vómitos após uma dose, não se deve tomar uma dose adicional; retoma-se com a dose seguinte programada.

A alteração do FGFR2 tem de ser confirmada

O tratamento destina-se apenas a tumores com uma fusão ou rearranjo do gene FGFR2, confirmados por um teste de diagnóstico adequado antes da primeira dose.

Hiperfosfatemia

A hiperfosfatemia é um efeito farmacodinâmico esperado. A hiperfosfatemia prolongada pode provocar mineralização dos tecidos moles, incluindo calcificação cutânea, vascular e do miocárdio, bem como anemia, hiperparatireoidismo e hipocalcemia, que pode causar cãibras musculares, prolongamento do intervalo QT e arritmias. A gestão consiste na restrição dietética de fosfato, na terapêutica de diminuição de fosfato (utilizada por 83,4% dos doentes no estudo) e na modificação da dose conforme descrito acima.

Descolamento seroso da retina e olho seco

O descolamento seroso da retina pode causar visão desfocada, moscas volantes ou fotopsia. Aconselha-se um exame oftalmológico antes do início, 6 semanas depois e com urgência em qualquer altura em caso de sintomas visuais. O estudo não fez rastreio sistemático do descolamento assintomático (por exemplo, com tomografia de coerência ótica), pelo que a sua incidência real é desconhecida. É necessário especial cuidado em doentes com perturbações oculares clinicamente significativas, como retinopatia serosa central, degeneração macular ou retiniana, retinopatia diabética ou descolamento da retina anterior. Pode ocorrer olho seco; são utilizados emolientes oculares, conforme necessário, para o prevenir ou tratar.

Inibidores e indutores fortes do CYP3A

Os inibidores fortes do CYP3A podem aumentar, e os indutores fortes ou moderados do CYP3A podem diminuir, os níveis de futibatinib. Ambos devem ser evitados sempre que possível.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: é efetuado um teste de gravidez antes do início do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose. Como o efeito do futibatinib nos contracetivos não foi investigado, deve ser utilizado um método de barreira como segunda forma de contraceção.
• Gravidez: sem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal e o futibatinib pode causar danos fetais. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mulher justifique o risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o futibatinib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: sem dados em humanos e sem estudos de fertilidade em animais; não se pode excluir uma diminuição da fertilidade masculina e feminina.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 5,4 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O futibatinib tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ter cuidado se sentirem cansaço ou tiverem perturbações visuais.

Não são necessárias condições especiais de conservação. Os comprimidos estão em blisters laminados de PVC/PCTFE com suporte de película de alumínio, um comprimido por cavidade; cada blister contém um fornecimento para 7 dias e está selado dentro de uma carteira de cartão dobrável. Embalagens por dose: dose diária de 20 mg (35 comprimidos, 5 comprimidos uma vez por dia), dose diária de 16 mg (28 comprimidos, 4 comprimidos uma vez por dia) e dose diária de 12 mg (21 comprimidos, 3 comprimidos uma vez por dia). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). O Lytgobi está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro do trato biliar, após confirmação da fusão ou do rearranjo do FGFR2. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que o produto é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.