Futibatynib

Futibatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który nieodwracalnie hamuje receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1, 2, 3 i 4 poprzez wiązanie kowalencyjne. Konstytutywna sygnalizacja FGFR może wspierać proliferację i przeżycie komórek złośliwych, a nowotwory z fuzjami lub rearanżacjami FGFR2 są celem wskazania w UE.

Mechanizm działania

• Kowalencyjne hamowanie FGFR: futibatynib tworzy wiązanie kowalencyjne z cysteiną w kieszeni wiążącej ATP domeny kinazowej FGFR, blokując fosforylację receptora i dalsze szlaki sygnałowe (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ i JAK/STAT). Jego stężenie hamujące wobec FGFR1–4 jest mniejsze niż 4 nM.
• Mutacje oporności: in vitro futibatynib hamował mutacje oporności FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Selektywność wobec nowotworów ze zmianami FGFR: w modelach ksenograftów ludzkich nowotworów z aktywującymi zmianami FGFR u myszy i szczurów hamował wzrost nowotworu w sposób zależny od dawki; nie oczekuje się, że będzie działał na komórki bez genomowych aberracji FGFR.
• Wpływ na fosforany: hamowanie FGFR zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, dlatego hiperfosfatemia jest oczekiwanym działaniem farmakodynamicznym.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 2 godziny (zakres 1,2–22,8). Ekspozycja jest liniowa w zakresie 4–24 mg, a stan stacjonarny osiągany jest po podaniu pierwszej dawki (współczynnik kumulacji 1,03). Przy dawce 20 mg raz na dobę średnia geometryczna AUC w stanie stacjonarnym wynosi 790 ng·h/ml, a maksymalne stężenie 144 ng/ml. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii nie powodował klinicznie istotnej różnicy.
• Dystrybucja: w około 95% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną); pozorna objętość dystrybucji wynosi około 66 l.
• Metabolizm: in vitro głównie przez CYP3A (40–50%) oraz przez sprzęganie z glutationem (50–60%). Niezmieniony futibatynib był głównym związkiem związanym z lekiem w osoczu (około 59% radioaktywności), a następnie nieaktywny koniugat cysteinyloglicynowy.
• Eliminacja: średni okres półtrwania wynosi około 2,9 godziny; klirens pozorny około 19,8 l/godz. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem około 64% odzyskano w kale, a 6% w moczu, przy czym w obu ilość niezmienionego leku była nieistotna.
• Enzymy i transportery: futibatynib jest substratem P-gp i BCRP in vitro. In vitro nie hamował głównych enzymów CYP ani nie indukował CYP2B6 lub CYP3A4 w istotnych stężeniach, ale może indukować CYP1A2.
• Szczególne grupy pacjentów: nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek ani przy zaburzeniach czynności wątroby dowolnego stopnia.

• Rak dróg żółciowych: monoterapia u dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją lub rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2), u których doszło do progresji po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.
• Obecność fuzji lub rearanżacji genu FGFR2 musi zostać potwierdzona odpowiednim testem diagnostycznym przed rozpoczęciem leczenia.

• Nadwrażliwość na futibatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Tabela w SmPC opiera się na danych 145 pacjentów leczonych w badaniu TAS-120-101 (mediana czasu ekspozycji 8,87 miesiąca). Najczęstszymi reakcjami (≥20%) były hiperfosfatemia (89,7%), zaburzenia paznokci (44,1%), zaparcie (37,2%), łysienie (35,2%), biegunka (33,8%), suchość w jamie ustnej (31,0%), zmęczenie (31,0%), nudności (28,3%), suchość skóry (27,6%), zwiększenie aktywności AspAT (26,9%), ból brzucha (24,8%), zapalenie jamy ustnej (24,8%), wymioty (23,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (22,8%), ból stawów (21,4%) i zmniejszenie łaknienia (20,0%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami były niedrożność jelit i migrena (po 1,4%). Leczenie zostało trwale przerwane z powodu działań niepożądanych u 7,6% pacjentów, najczęściej z powodu zapalenia jamy ustnej (1,4%).

Bardzo częste (≥1/10): hiperfosfatemia, zmniejszenie łaknienia, hiponatremia, hipofosfatemia, zaburzenia smaku, suchość oczu, zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności, zaparcie, suchość w jamie ustnej, wymioty, ból brzucha, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia paznokci (w tym onycholiza, odbarwienie paznokci, zanokcica i zakażenie paznokci), suchość skóry, łysienie, ból mięśni, ból stawów, zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Częste (≥1/100 do <1/10): migrena, surowicze odwarstwienie siatkówki (termin obejmuje także odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, płyn podsiatkówkowy, chorioretinopatię, obrzęk plamki żółtej i makulopatię), niedrożność jelit.

Tabela w SmPC przedstawia tylko te dwie kategorie częstości. Reakcje wymagające szczególnej uwagi to hiperfosfatemia i jej następstwa (mineralizacja tkanek miękkich), surowicze odwarstwienie siatkówki, suchość oczu i niedrożność jelit.

• Silne inhibitory CYP3A (na przykład klarytromycyna, itrakonazol): itrakonazol zwiększał maksymalne stężenie futibatynibu o 51% i AUC o 41%. Należy unikać tego połączenia; jeśli nie jest to możliwe, można rozważyć zmniejszenie dawki futibatynibu do następnego niższego poziomu, kierując się tolerancją.
• Silne lub umiarkowane induktory CYP3A (na przykład karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, ryfampicyna): ryfampicyna zmniejszała maksymalne stężenie o 53% i AUC o 64%. Należy unikać tego połączenia; jeśli nie jest to możliwe, można rozważyć stopniowe zwiększanie dawki futibatynibu z dokładnym monitorowaniem tolerancji.
• Inhibitory P-gp: chinidyna zwiększała maksymalne stężenie o 8% i AUC o 17%; nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu.
• Inhibitory pompy protonowej: lanzoprazol nie zmieniał ekspozycji w stopniu klinicznie istotnym.
• Substraty CYP3A, P-gp i BCRP: wrażliwy substrat CYP3A, digoksyna (P-gp) i rozuwastatyna (BCRP) nie wykazały klinicznie istotnej zmiany ekspozycji, gdy były podawane z futibatynibem.
• Substraty CYP1A2: futibatynib może indukować CYP1A2 in vitro, dlatego wrażliwe substraty CYP1A2 (na przykład olanzapina, teofilina) mogą mieć mniejszą ekspozycję i zmniejszone działanie.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy futibatynib zmniejsza ich skuteczność. Kobiety stosujące je powinny dodać metodę barierową podczas leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych, po potwierdzeniu fuzji lub rearanżacji genu FGFR2 odpowiednim testem diagnostycznym. Tabletki połyka się w całości, z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Zalecana dawka

• 20 mg raz na dobę (pięć tabletek po 4 mg), kontynuowane do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
• Każde składane etui z blistrami zawiera zapas na 7 dni: 35 tabletek dla dawki dobowej 20 mg, 28 tabletek dla 16 mg i 21 tabletek dla 12 mg.

Kontrola stężenia fosforanów

• U wszystkich pacjentów zaleca się dietę ograniczającą spożycie fosforanów. Leczenie obniżające stężenie fosforanów rozpoczyna się, gdy stężenie fosforanów w surowicy osiąga 5,5 mg/dl lub więcej.
• Stężenie fosforanów w surowicy od 5,5 do 7 mg/dl: rozpocząć leczenie obniżające stężenie fosforanów, co tydzień kontrolować stężenie fosforanów i kontynuować futibatynib w aktualnej dawce.
• Powyżej 7 i do 10 mg/dl: rozpocząć lub zintensyfikować leczenie obniżające stężenie fosforanów, kontrolować co tydzień i zmniejszyć dawkę futibatynibu do następnego niższego poziomu. Jeśli w ciągu 2 tygodni stężenie fosforanów wynosi 7,0 mg/dl lub mniej, kontynuować zmniejszoną dawkę; jeśli nie, zmniejszyć dawkę jeszcze raz. Jeśli stężenie fosforanów nadal przekracza 7,0 mg/dl po 2 tygodniach od drugiego zmniejszenia dawki, wstrzymać futibatynib do czasu, aż stężenie wyniesie 7,0 mg/dl lub mniej, i wznowić w dawce stosowanej przed wstrzymaniem.
• Powyżej 10 mg/dl: rozpocząć lub zintensyfikować leczenie obniżające stężenie fosforanów, kontrolować co tydzień, wstrzymać futibatynib do czasu, aż stężenie fosforanów wyniesie 7,0 mg/dl lub mniej, i wznowić w następnej niższej dawce. Przerwać leczenie na stałe, jeśli w ciągu 2 tygodni po 2 zmniejszeniach dawki stężenie fosforanów nie wynosi 7,0 mg/dl lub mniej.
• Jeśli leczenie zostanie przerwane lub stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać leczenie obniżające stężenie fosforanów i dietę. Ciężka hipofosfatemia może objawiać się splątaniem, napadami drgawkowymi, ogniskowymi zmianami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną.

Zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych

• Poziomy dawki: 20 mg raz na dobę, pierwsze zmniejszenie do 16 mg raz na dobę, drugie zmniejszenie do 12 mg raz na dobę. Przerwać leczenie na stałe, jeśli dawka 12 mg raz na dobę nie jest tolerowana.
• Surowicze odwarstwienie siatkówki: bez objawów — kontynuować w aktualnej dawce z monitorowaniem. Przy umiarkowanym pogorszeniu widzenia wstrzymać futibatynib i, jeśli badanie wykaże poprawę, wznowić w następnej niższej dawce. Przy znacznym pogorszeniu widzenia (gorszym niż 20/40, do 20/200) wstrzymać do ustąpienia i, jeśli nastąpi poprawa, wznowić w dawce o dwa poziomy niższej. Przy ostrości wzroku gorszej niż 20/200 lub gdy objawy nawracają, utrzymują się albo nie ulegają poprawie, należy rozważyć trwałe przerwanie leczenia.
• Inne działania niepożądane: stopień 3 — wstrzymać do czasu ustąpienia reakcji do stopnia 1 lub do stanu wyjściowego, a następnie wznowić (w poprzedniej dawce w przypadku toksyczności hematologicznej ustępującej w ciągu 1 tygodnia, w pozostałych przypadkach w następnej niższej dawce). Stopień 4 — przerwać leczenie na stałe.
• Leki wchodzące w interakcje: silne inhibitory CYP3A oraz silne lub umiarkowane induktory CYP3A — patrz Interakcje lekowe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): brak specjalnego dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: brak dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny od 30 do 89 ml/min). Brak danych przy ciężkich zaburzeniach (poniżej 30 ml/min) lub schyłkowej niewydolności nerek leczonej przerywaną hemodializą, dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak dostosowania dawki przy łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanych (B) lub ciężkich (C) zaburzeniach, chociaż brak danych o bezpieczeństwie stosowania przy ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka została pominięta i minęło więcej niż 12 godzin lub po przyjęciu dawki wystąpiły wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki; leczenie wznawia się od następnej zaplanowanej dawki.

Zmiana w FGFR2 musi zostać potwierdzona

Leczenie dotyczy wyłącznie nowotworów z fuzją lub rearanżacją genu FGFR2, potwierdzoną odpowiednim testem diagnostycznym przed pierwszą dawką.

Hiperfosfatemia

Hiperfosfatemia jest oczekiwanym działaniem farmakodynamicznym. Długotrwała hiperfosfatemia może powodować mineralizację tkanek miękkich, w tym zwapnienie skóry, naczyń i mięśnia sercowego, a także niedokrwistość, nadczynność przytarczyc i hipokalcemię, która może powodować skurcze mięśni, wydłużenie odstępu QT i arytmie. Postępowanie obejmuje ograniczenie fosforanów w diecie, leczenie obniżające stężenie fosforanów (stosowane przez 83,4% pacjentów w badaniu) oraz modyfikację dawki zgodnie z opisem powyżej.

Surowicze odwarstwienie siatkówki i suchość oczu

Surowicze odwarstwienie siatkówki może powodować niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego lub fotopsję. Badanie okulistyczne zaleca się przed rozpoczęciem leczenia, po 6 tygodniach oraz w trybie pilnym w dowolnym momencie w przypadku objawów ze strony wzroku. W badaniu nie prowadzono rutynowych badań przesiewowych w kierunku bezobjawowego odwarstwienia (na przykład za pomocą optycznej koherentnej tomografii), dlatego rzeczywista częstość jego występowania nie jest znana. Szczególna ostrożność jest potrzebna u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka, takimi jak retinopatia surowicza centralna, zwyrodnienie plamki żółtej lub siatkówki, retinopatia cukrzycowa albo wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Może wystąpić suchość oczu; w razie potrzeby stosuje się środki łagodzące podawane do oka w celu jej zapobiegania lub leczenia.

Silne inhibitory i induktory CYP3A

Silne inhibitory CYP3A mogą zwiększać, a silne lub umiarkowane induktory CYP3A mogą zmniejszać stężenie futibatynibu. Należy unikać obu, jeśli to możliwe.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ nie badano wpływu futibatynibu na środki antykoncepcyjne, jako drugą formę antykoncepcji należy stosować metodę barierową.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód, a futibatynib może powodować uszkodzenie płodu. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że korzyść dla kobiety uzasadnia ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy futibatynib przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi i brak badań płodności na zwierzętach; nie można wykluczyć upośledzenia płodności u mężczyzn i kobiet.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 5,4 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Futibatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność, jeśli odczuwają zmęczenie lub mają zaburzenia widzenia.

Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania. Tabletki znajdują się w laminowanych blistrach PVC/PCTFE z podkładem z folii aluminiowej, po jednej tabletce w gnieździe; każdy blister zawiera zapas na 7 dni i jest zapakowany w składane etui kartonowe. Opakowania dawek: dawka dobowa 20 mg (35 tabletek, 5 tabletek raz na dobę), dawka dobowa 16 mg (28 tabletek, 4 tabletki raz na dobę) i dawka dobowa 12 mg (21 tabletek, 3 tabletki raz na dobę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Lytgobi podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B): leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych, po potwierdzeniu fuzji lub rearanżacji FGFR2. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego produkt jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.