Futibatinib

Futibatinib è un inibitore della tirosin-chinasi che inibisce irreversibilmente i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1, 2, 3 e 4 mediante legame covalente. La segnalazione costitutiva di FGFR può sostenere la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule maligne, e i tumori con fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 sono il bersaglio dell’indicazione nell’UE.

Meccanismo d’azione

• Inibizione covalente di FGFR: futibatinib forma un legame covalente con una cisteina nella tasca di legame dell’ATP del dominio chinasico di FGFR, bloccando la fosforilazione del recettore e le vie di segnalazione a valle (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ e JAK/STAT). La sua concentrazione inibitoria nei confronti di FGFR1–4 è inferiore a 4 nM.
• Mutazioni di resistenza: in vitro, futibatinib ha inibito le mutazioni di resistenza di FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Selettività per i tumori con alterazioni di FGFR: in modelli di xenotrapianto di tumori umani con alterazioni attivanti di FGFR nel topo e nel ratto ha soppresso la crescita tumorale in modo dose-dipendente; non si prevede che agisca su cellule prive di aberrazioni genomiche di FGFR.
• Effetto sul fosfato: l’inibizione di FGFR aumenta il fosfato sierico, motivo per cui l’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico atteso.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano alla concentrazione massima è di 2 ore (intervallo 1,2–22,8). L’esposizione è lineare tra 4 e 24 mg e lo stato stazionario viene raggiunto dopo la prima dose (rapporto di accumulo 1,03). A 20 mg una volta al giorno, la media geometrica dell’AUC allo stato stazionario è di 790 ng·h/mL e la concentrazione massima di 144 ng/mL. Un pasto ricco di grassi e di calorie non ha comportato alcuna differenza clinicamente significativa.
• Distribuzione: legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche (principalmente albumina e α1-glicoproteina acida); volume di distribuzione apparente di circa 66 L.
• Metabolismo: in vitro, principalmente da parte del CYP3A (40–50%) e mediante coniugazione con glutatione (50–60%). Futibatinib immodificato era il principale composto correlato al farmaco nel plasma (circa il 59% della radioattività), seguito da un coniugato inattivo della cisteinilglicina.
• Eliminazione: emivita media di circa 2,9 ore; clearance apparente di circa 19,8 L/h. Dopo una dose radiomarcata, circa il 64% è stato recuperato nelle feci e il 6% nelle urine, con una quantità trascurabile di farmaco immodificato in entrambe.
• Enzimi e trasportatori: futibatinib è un substrato di P-gp e BCRP in vitro. In vitro non ha inibito i principali enzimi CYP né indotto CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni rilevanti, ma può indurre CYP1A2.
• Popolazioni speciali: nessun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, nella compromissione renale lieve o moderata o in qualsiasi grado di compromissione epatica.

• Colangiocarcinoma: monoterapia negli adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2) che hanno manifestato una progressione dopo almeno una linea precedente di terapia sistemica.
• La presenza di una fusione o di un riarrangiamento del gene FGFR2 deve essere confermata da un test diagnostico appropriato prima dell’inizio del trattamento.

• Ipersensibilità a futibatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La tabella dell’RCP si basa su 145 pazienti trattati nello studio TAS-120-101 (esposizione mediana di 8,87 mesi). Le reazioni più comuni (≥20%) sono state iperfosfatemia (89,7%), disturbi delle unghie (44,1%), stipsi (37,2%), alopecia (35,2%), diarrea (33,8%), bocca secca (31,0%), affaticamento (31,0%), nausea (28,3%), pelle secca (27,6%), aumento dell’AST (26,9%), dolore addominale (24,8%), stomatite (24,8%), vomito (23,4%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (22,8%), artralgia (21,4%) e riduzione dell’appetito (20,0%). Le reazioni gravi più comuni sono state ostruzione intestinale ed emicrania (1,4% ciascuna). Il trattamento è stato interrotto definitivamente per reazioni avverse nel 7,6% dei pazienti, più spesso per stomatite (1,4%).

Molto comuni (≥1/10): iperfosfatemia, riduzione dell’appetito, iponatriemia, ipofosfatemia, disgeusia, secchezza oculare, stomatite, diarrea, nausea, stipsi, bocca secca, vomito, dolore addominale, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, disturbi delle unghie (inclusi onicolisi, scolorimento delle unghie, paronichia e infezione delle unghie), pelle secca, alopecia, mialgia, artralgia, affaticamento, aumento delle transaminasi epatiche.

Comuni (≥1/100, <1/10): emicrania, distacco sieroso della retina (il termine comprende anche distacco dell’epitelio pigmentato retinico, fluido sottoretinico, corioretinopatia, edema maculare e maculopatia), ostruzione intestinale.

L’RCP riporta in tabella solo queste due categorie di frequenza. Le reazioni che richiedono particolare attenzione sono l’iperfosfatemia e le sue conseguenze (mineralizzazione dei tessuti molli), il distacco sieroso della retina, la secchezza oculare e l’ostruzione intestinale.

• Forti inibitori del CYP3A (ad esempio claritromicina, itraconazolo): itraconazolo ha aumentato la concentrazione massima di futibatinib del 51% e l’AUC del 41%. Evitare l’associazione; se non è possibile evitarla, valutare la riduzione della dose di futibatinib al livello inferiore successivo, in base alla tollerabilità.
• Forti o moderati induttori del CYP3A (ad esempio carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, rifampicina): rifampicina ha ridotto la concentrazione massima del 53% e l’AUC del 64%. Evitare l’associazione; se non è possibile evitarla, valutare un aumento graduale della dose di futibatinib con un attento monitoraggio della tollerabilità.
• Inibitori della P-gp: chinidina ha aumentato la concentrazione massima dell’8% e l’AUC del 17%; non è previsto alcun effetto clinicamente rilevante.
• Inibitori della pompa protonica: lansoprazolo non ha modificato l’esposizione in misura clinicamente rilevante.
• Substrati di CYP3A, P-gp e BCRP: un substrato sensibile del CYP3A, digossina (P-gp) e rosuvastatina (BCRP) non hanno mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante dell’esposizione se somministrati con futibatinib.
• Substrati del CYP1A2: futibatinib può indurre il CYP1A2 in vitro; i substrati sensibili del CYP1A2 (ad esempio olanzapina, teofillina) possono quindi avere un’esposizione inferiore e un’attività ridotta.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se futibatinib riduca la loro efficacia. Le donne che li utilizzano devono aggiungere un metodo di barriera durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del tumore delle vie biliari, dopo che una fusione o un riarrangiamento del gene FGFR2 è stato confermato da un test diagnostico appropriato. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno.

Dose raccomandata

• 20 mg una volta al giorno (cinque compresse da 4 mg), continuati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Ogni astuccio con blister contiene una scorta per 7 giorni: 35 compresse per la dose giornaliera da 20 mg, 28 compresse per 16 mg e 21 compresse per 12 mg.

Gestione del fosfato

• Una dieta che limiti l’assunzione di fosfato è raccomandata in tutti i pazienti. La terapia per la riduzione dei fosfati viene iniziata quando il fosfato sierico raggiunge 5,5 mg/dL o più.
• Fosfato sierico da 5,5 a 7 mg/dL: iniziare la terapia per la riduzione dei fosfati, controllare il fosfato ogni settimana e continuare futibatinib alla dose attuale.
• Oltre 7 e fino a 10 mg/dL: iniziare o intensificare la terapia per la riduzione dei fosfati, controllare ogni settimana e ridurre futibatinib alla dose inferiore successiva. Se il fosfato è pari o inferiore a 7,0 mg/dL entro 2 settimane, continuare con la dose ridotta; in caso contrario, ridurre ancora una volta. Se il fosfato è ancora superiore a 7,0 mg/dL 2 settimane dopo la seconda riduzione, sospendere futibatinib finché non è pari o inferiore a 7,0 mg/dL e riprendere con la dose utilizzata prima della sospensione.
• Oltre 10 mg/dL: iniziare o intensificare la terapia per la riduzione dei fosfati, controllare ogni settimana, sospendere futibatinib finché il fosfato non è pari o inferiore a 7,0 mg/dL e riprendere con la dose inferiore successiva. Interrompere definitivamente se il fosfato non è pari o inferiore a 7,0 mg/dL entro 2 settimane dopo 2 riduzioni della dose.
• Se il trattamento viene interrotto o il fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo normale, la terapia per la riduzione dei fosfati e la dieta devono essere interrotte. L’ipofosfatemia grave può manifestarsi con confusione, attacchi epilettici, reperti neurologici focali, scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica.

Riduzioni della dose per reazioni avverse

• Livelli di dose: 20 mg una volta al giorno, prima riduzione a 16 mg una volta al giorno, seconda riduzione a 12 mg una volta al giorno. Interrompere definitivamente se 12 mg una volta al giorno non sono tollerati.
• Distacco sieroso della retina: asintomatico, continuare con la dose attuale con monitoraggio. In caso di moderata perdita della vista, sospendere futibatinib e, se l’esame migliora, riprendere con la dose inferiore successiva. In caso di marcata perdita della vista (peggiore di 20/40, fino a 20/200), sospendere fino alla risoluzione e, se migliorata, riprendere con una dose inferiore di due livelli. Per un’acuità visiva peggiore di 20/200, o quando i sintomi si ripresentano, persistono o non migliorano, deve essere presa in considerazione l’interruzione definitiva.
• Altre reazioni avverse: grado 3, sospendere finché la reazione non si risolve al grado 1 o al basale, quindi riprendere (alla dose precedente per le tossicità ematologiche che si risolvono entro 1 settimana, altrimenti alla dose inferiore successiva). Grado 4, interrompere definitivamente.
• Medicinali che interagiscono: vedere Interazioni farmacologiche per i forti inibitori del CYP3A e per i forti o moderati induttori del CYP3A.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento specifico della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 89 mL/min). Nessun dato nella compromissione grave (inferiore a 30 mL/min) o nella malattia renale terminale in emodialisi intermittente, per cui non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A), moderata (B) o grave (C), sebbene non vi siano dati di sicurezza nella compromissione grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene saltata per più di 12 ore, o se si verifica vomito dopo una dose, non si deve assumere una dose aggiuntiva; si riprende con la dose successiva programmata.

L’alterazione di FGFR2 deve essere confermata

Il trattamento è riservato ai tumori con una fusione o un riarrangiamento del gene FGFR2, confermati da un test diagnostico appropriato prima della prima dose.

Iperfosfatemia

L’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico atteso. L’iperfosfatemia prolungata può causare mineralizzazione dei tessuti molli, tra cui calcificazione cutanea, vascolare e miocardica, nonché anemia, iperparatiroidismo e ipocalcemia, che può causare crampi muscolari, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie. La gestione prevede la restrizione dietetica del fosfato, la terapia per la riduzione dei fosfati (utilizzata dall’83,4% dei pazienti nello studio) e la modifica della dose come descritto sopra.

Distacco sieroso della retina e secchezza oculare

Il distacco sieroso della retina può causare visione offuscata, corpi mobili nel campo visivo o fotopsia. Si consiglia un esame oftalmologico prima dell’inizio del trattamento, 6 settimane dopo e con urgenza in qualsiasi momento in caso di sintomi visivi. Lo studio non ha effettuato lo screening di routine del distacco asintomatico (ad esempio con tomografia a coerenza ottica), per cui la sua reale incidenza è sconosciuta. È necessaria particolare attenzione nei pazienti con patologie oculari clinicamente significative, quali retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare o retinica, retinopatia diabetica o precedente distacco della retina. Può verificarsi secchezza oculare; i demulcenti oculari vengono utilizzati secondo necessità per prevenirla o trattarla.

Forti inibitori e induttori del CYP3A

I forti inibitori del CYP3A possono aumentare, e i forti o moderati induttori del CYP3A possono ridurre, i livelli di futibatinib. Evitare entrambi, ove possibile.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: prima dell’inizio del trattamento viene eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose. Poiché l’effetto di futibatinib sui contraccettivi non è stato studiato, deve essere utilizzato un metodo di barriera come seconda forma di contraccezione.
• Gravidanza: nessun dato nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale e futibatinib può causare danni al feto. Non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il beneficio per la donna non giustifichi il rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se futibatinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo e nessuno studio sulla fertilità negli animali; non si può escludere una compromissione della fertilità maschile e femminile.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 5,4 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente senza sodio.

Effetti sulla guida

Futibatinib altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono prestare attenzione se si sentono affaticati o hanno disturbi visivi.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Le compresse sono in blister laminati in PVC/PCTFE con supporto in foglio di alluminio, una compressa per alveolo; ogni blister contiene una scorta per 7 giorni ed è sigillato all’interno di un astuccio di cartone pieghevole. Confezioni per dose: dose giornaliera da 20 mg (35 compresse, 5 compresse una volta al giorno), dose giornaliera da 16 mg (28 compresse, 4 compresse una volta al giorno) e dose giornaliera da 12 mg (21 compresse, 3 compresse una volta al giorno). Non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Lytgobi è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento è iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del tumore delle vie biliari, dopo la conferma della fusione o del riarrangiamento di FGFR2. Le compresse vengono assunte a casa, quindi il prodotto viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.