Футибатиниб

Футибатиниб — ингибитор тирозинкиназы, который необратимо ингибирует рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2, 3 и 4 путём ковалентного связывания. Конститутивная передача сигнала через FGFR может поддерживать пролиферацию и выживание злокачественных клеток, а опухоли со слиянием или перестройкой FGFR2 являются мишенью показания в ЕС.

Механизм действия

• Ковалентное ингибирование FGFR: футибатиниб образует ковалентную связь с цистеином в АТФ-связывающем кармане киназного домена FGFR, блокируя фосфорилирование рецептора и нижестоящие сигнальные пути (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ и JAK/STAT). Его ингибирующая концентрация в отношении FGFR1–4 составляет менее 4 нМ.
• Мутации резистентности: in vitro футибатиниб ингибировал мутации резистентности FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Селективность в отношении опухолей с изменениями FGFR: в ксенотрансплантатных моделях опухолей человека с активирующими изменениями FGFR у мышей и крыс он дозозависимо подавлял рост опухоли; не ожидается, что он действует на клетки без геномных аберраций FGFR.
• Влияние на фосфат: ингибирование FGFR повышает уровень фосфата в сыворотке, поэтому гиперфосфатемия является ожидаемым фармакодинамическим эффектом.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 2 часа (диапазон 1,2–22,8). Экспозиция линейна в диапазоне 4–24 мг, а равновесное состояние достигается после первой дозы (коэффициент накопления 1,03). При дозе 20 мг один раз в сутки среднее геометрическое значение AUC в равновесном состоянии составляет 790 нг·ч/мл, а максимальная концентрация — 144 нг/мл. Жирная высококалорийная еда не вызывала клинически значимых различий.
• Распределение: около 95 % связывается с белками плазмы (в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином); кажущийся объём распределения около 66 л.
• Метаболизм: in vitro преимущественно с участием CYP3A (40–50 %) и путём конъюгации с глутатионом (50–60 %). Неизменённый футибатиниб был основным связанным с препаратом соединением в плазме (около 59 % радиоактивности), за ним следовал неактивный конъюгат с цистеинилглицином.
• Элиминация: средний период полувыведения около 2,9 часа; кажущийся клиренс около 19,8 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы около 64 % было обнаружено в кале и 6 % в моче, причём неизменённого препарата в них было ничтожно мало.
• Ферменты и транспортёры: футибатиниб является субстратом P-gp и BCRP in vitro. In vitro он не ингибировал основные ферменты CYP и не индуцировал CYP2B6 или CYP3A4 в значимых концентрациях, но может индуцировать CYP1A2.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов, при почечной недостаточности лёгкой или средней степени, а также при печёночной недостаточности любой степени.

• Холангиокарцинома: монотерапия у взрослых с местнораспространённой или метастатической холангиокарциномой со слиянием или перестройкой рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2), у которых отмечено прогрессирование после как минимум одной предшествующей линии системной терапии.
• Наличие слияния или перестройки гена FGFR2 необходимо подтвердить соответствующим диагностическим тестом до начала лечения.

• Гиперчувствительность к футибатинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Таблица в SmPC основана на данных 145 пациентов, получавших лечение в исследовании TAS-120-101 (медиана экспозиции 8,87 месяца). Наиболее частыми реакциями (≥20 %) были гиперфосфатемия (89,7 %), нарушения со стороны ногтей (44,1 %), запор (37,2 %), алопеция (35,2 %), диарея (33,8 %), сухость во рту (31,0 %), утомляемость (31,0 %), тошнота (28,3 %), сухость кожи (27,6 %), повышение АСТ (26,9 %), боль в животе (24,8 %), стоматит (24,8 %), рвота (23,4 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (22,8 %), артралгия (21,4 %) и снижение аппетита (20,0 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были кишечная непроходимость и мигрень (по 1,4 %). Лечение было окончательно прекращено из-за нежелательных реакций у 7,6 % пациентов, чаще всего из-за стоматита (1,4 %).

Очень частые (≥1/10): гиперфосфатемия, снижение аппетита, гипонатриемия, гипофосфатемия, дисгевзия, сухость глаз, стоматит, диарея, тошнота, запор, сухость во рту, рвота, боль в животе, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, нарушения со стороны ногтей (включая онихолизис, изменение цвета ногтей, паронихию и инфекцию ногтей), сухость кожи, алопеция, миалгия, артралгия, утомляемость, повышение активности печёночных трансаминаз.

Частые (≥1/100 до <1/10): мигрень, серозная отслойка сетчатки (этот термин охватывает также отслойку пигментного эпителия сетчатки, субретинальную жидкость, хориоретинопатию, макулярный отёк и макулопатию), кишечная непроходимость.

SmPC включает в таблицу только эти две категории частоты. Реакциями, требующими особого внимания, являются гиперфосфатемия и её последствия (минерализация мягких тканей), серозная отслойка сетчатки, сухость глаз и кишечная непроходимость.

• Сильные ингибиторы CYP3A (например, кларитромицин, итраконазол): итраконазол повышал максимальную концентрацию футибатиниба на 51 % и AUC на 41 %. Следует избегать этой комбинации; если этого сделать нельзя, можно рассмотреть снижение дозы футибатиниба до следующего более низкого уровня с учётом переносимости.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, рифампицин): рифампицин снижал максимальную концентрацию на 53 % и AUC на 64 %. Следует избегать этой комбинации; если этого сделать нельзя, можно рассмотреть постепенное повышение дозы футибатиниба при тщательном контроле переносимости.
• Ингибиторы P-gp: хинидин повышал максимальную концентрацию на 8 % и AUC на 17 %; клинически значимого эффекта не ожидается.
• Ингибиторы протонной помпы: лансопразол не изменял экспозицию в клинически значимой степени.
• Субстраты CYP3A, P-gp и BCRP: чувствительный субстрат CYP3A, дигоксин (P-gp) и розувастатин (BCRP) не показали клинически значимого изменения экспозиции при совместном приёме с футибатинибом.
• Субстраты CYP1A2: футибатиниб in vitro может индуцировать CYP1A2, поэтому у чувствительных субстратов CYP1A2 (например, оланзапина, теофиллина) экспозиция может быть ниже, а активность — снижена.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли футибатиниб их эффективность. Женщинам, которые их применяют, следует дополнительно использовать барьерный метод во время лечения и не менее 1 недели после последней дозы.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения рака желчевыводящих путей, после подтверждения слияния или перестройки гена FGFR2 соответствующим диагностическим тестом. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Рекомендуемая доза

• 20 мг один раз в сутки (пять таблеток по 4 мг) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Каждая складная картонная упаковка с блистером рассчитана на 7 дней: 35 таблеток для суточной дозы 20 мг, 28 таблеток для 16 мг и 21 таблетка для 12 мг.

Контроль уровня фосфата

• Всем пациентам рекомендуется диета, ограничивающая потребление фосфатов. Терапию, снижающую уровень фосфата, начинают, когда уровень фосфата в сыворотке достигает 5,5 мг/дл или выше.
• Фосфат в сыворотке от 5,5 до 7 мг/дл: начать терапию, снижающую уровень фосфата, еженедельно контролировать фосфат и продолжать приём футибатиниба в текущей дозе.
• Выше 7 и до 10 мг/дл: начать или усилить терапию, снижающую уровень фосфата, еженедельно контролировать фосфат и снизить дозу футибатиниба до следующего более низкого уровня. Если в течение 2 недель фосфат составляет 7,0 мг/дл или ниже, продолжать приём в сниженной дозе; если нет, снизить дозу ещё раз. Если через 2 недели после второго снижения фосфат по-прежнему выше 7,0 мг/дл, приостановить приём футибатиниба до достижения уровня 7,0 мг/дл или ниже и возобновить его в дозе, которую принимали до приостановки.
• Выше 10 мг/дл: начать или усилить терапию, снижающую уровень фосфата, еженедельно контролировать фосфат, приостановить приём футибатиниба до достижения уровня фосфата 7,0 мг/дл или ниже и возобновить его в следующей более низкой дозе. Прекратить окончательно, если в течение 2 недель после 2 снижений дозы фосфат не достигает 7,0 мг/дл или ниже.
• Если лечение прекращено или уровень фосфата в сыворотке опускается ниже нормы, терапию, снижающую уровень фосфата, и диету следует прекратить. Тяжёлая гипофосфатемия может проявляться спутанностью сознания, судорогами, очаговой неврологической симптоматикой, сердечной недостаточностью, дыхательной недостаточностью, мышечной слабостью, рабдомиолизом и гемолитической анемией.

Снижение дозы при нежелательных реакциях

• Уровни дозы: 20 мг один раз в сутки, первое снижение до 16 мг один раз в сутки, второе снижение до 12 мг один раз в сутки. Прекратить окончательно, если 12 мг один раз в сутки не переносится.
• Серозная отслойка сетчатки: при отсутствии симптомов продолжать приём в текущей дозе под наблюдением. При умеренной потере зрения приостановить приём футибатиниба и, если результаты обследования улучшились, возобновить его в следующей более низкой дозе. При выраженной потере зрения (хуже 20/40, вплоть до 20/200) приостановить приём до разрешения и, если состояние улучшилось, возобновить его в дозе на два уровня ниже. При остроте зрения хуже 20/200, а также при повторении, сохранении или отсутствии улучшения симптомов следует рассмотреть окончательное прекращение лечения.
• Другие нежелательные реакции: 3-й степени — приостановить приём до разрешения реакции до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить (в прежней дозе при гематологической токсичности, разрешившейся в течение 1 недели, в остальных случаях — в следующей более низкой дозе). 4-й степени — прекратить окончательно.
• Взаимодействующие лекарственные средства: о сильных ингибиторах CYP3A и о сильных или умеренных индукторах CYP3A см. Лекарственные взаимодействия.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): специальной коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 89 мл/мин). Данных при тяжёлой недостаточности (ниже 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности на фоне интермиттирующего гемодиализа нет, поэтому рекомендаций по дозированию дать нельзя.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой (класс A по Child-Pugh), умеренной (B) или тяжёлой (C) недостаточности, хотя данных о безопасности при тяжёлой недостаточности нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена более чем на 12 часов или после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу не принимают; продолжают приём со следующей запланированной дозы.

Изменение FGFR2 должно быть подтверждено

Лечение предназначено только для опухолей со слиянием или перестройкой гена FGFR2, подтверждёнными соответствующим диагностическим тестом до приёма первой дозы.

Гиперфосфатемия

Гиперфосфатемия является ожидаемым фармакодинамическим эффектом. Длительная гиперфосфатемия может вызывать минерализацию мягких тканей, включая кальцификацию кожи, сосудов и миокарда, а также анемию, гиперпаратиреоз и гипокальциемию, которая может вызывать мышечные судороги, удлинение интервала QT и аритмии. Лечение включает ограничение фосфатов в рационе, терапию, снижающую уровень фосфата (её применяли 83,4 % пациентов в исследовании), и коррекцию дозы, как описано выше.

Серозная отслойка сетчатки и сухость глаз

Серозная отслойка сетчатки может вызывать нечёткость зрения, плавающие помутнения в поле зрения или фотопсию. Офтальмологическое обследование рекомендуется перед началом лечения, через 6 недель и срочно в любое время при появлении зрительных симптомов. В исследовании не проводили рутинный скрининг бессимптомной отслойки (например, с помощью оптической когерентной томографии), поэтому её истинная частота неизвестна. Особая осторожность необходима у пациентов с клинически значимыми заболеваниями глаз, такими как центральная серозная ретинопатия, макулярная или ретинальная дегенерация, диабетическая ретинопатия или ранее перенесённая отслойка сетчатки. Может возникать сухость глаз; для её профилактики или лечения при необходимости применяют глазные демульценты.

Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A

Сильные ингибиторы CYP3A могут повышать, а сильные или умеренные индукторы CYP3A — снижать уровни футибатиниба. По возможности следует избегать и тех, и других.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: перед началом лечения проводят тест на беременность. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом и мужчины, чьи партнёрши обладают репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы. Поскольку влияние футибатиниба на контрацептивы не изучалось, в качестве второй формы контрацепции следует использовать барьерный метод.
• Беременность: данных у беременных женщин нет; исследования на животных выявили эмбриофетальную токсичность, и футибатиниб может причинить вред плоду. Его не следует применять при беременности, если польза для женщины не оправдывает риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли футибатиниб в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 1 неделю после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека и исследований фертильности на животных нет; нарушение мужской и женской фертильности исключить нельзя.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 5,4 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — принимать препарат не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Футибатиниб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность, если они чувствуют усталость или у них есть нарушения зрения.

Особых условий хранения не требуется. Таблетки находятся в ламинированных блистерах PVC/PCTFE с задней стороной из алюминиевой фольги, по одной таблетке в ячейке; каждый блистер рассчитан на 7 дней и запечатан в складной картонной упаковке. Упаковки по дозам: суточная доза 20 мг (35 таблеток, 5 таблеток один раз в сутки), суточная доза 16 мг (28 таблеток, 4 таблетки один раз в сутки) и суточная доза 12 мг (21 таблетка, 3 таблетки один раз в сутки). Возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу. Хранить в недоступном для детей месте.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Lytgobi подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B): лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения рака желчевыводящих путей, после подтверждения слияния или перестройки FGFR2. Таблетки принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.