Futibatinib

Le futibatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe de manière irréversible les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1, 2, 3 et 4 par liaison covalente. La signalisation constitutive de FGFR peut favoriser la prolifération et la survie des cellules malignes, et les tumeurs présentant des fusions ou des réarrangements de FGFR2 sont la cible de l’indication dans l’UE.

Mécanisme d’action

• Inhibition covalente de FGFR : le futibatinib forme une liaison covalente avec une cystéine dans la poche de liaison à l’ATP du domaine kinase de FGFR, bloquant la phosphorylation du récepteur et les voies de signalisation en aval (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ et JAK/STAT). Sa concentration inhibitrice vis-à-vis de FGFR1–4 est inférieure à 4 nM.
• Mutations de résistance : in vitro, le futibatinib a inhibé les mutations de résistance de FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Sélectivité pour les tumeurs avec altérations de FGFR : dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines présentant des altérations activatrices de FGFR chez la souris et le rat, il a supprimé la croissance tumorale de manière dose-dépendante ; il n’est pas censé agir sur les cellules sans aberrations génomiques de FGFR.
• Effet sur le phosphate : l’inhibition de FGFR augmente le phosphate sérique, ce qui explique que l’hyperphosphatémie soit un effet pharmacodynamique attendu.

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 2 heures (intervalle 1,2–22,8). L’exposition est linéaire entre 4 et 24 mg, et l’état d’équilibre est atteint après la première dose (rapport d’accumulation 1,03). À 20 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de l’ASC à l’état d’équilibre est de 790 ng·h/mL et la concentration maximale de 144 ng/mL. Un repas riche en graisses et en calories n’a pas entraîné de différence cliniquement significative.
• Distribution : lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques (principalement l’albumine et l’α1-glycoprotéine acide) ; volume de distribution apparent d’environ 66 L.
• Métabolisme : in vitro, principalement par le CYP3A (40–50 %) et par conjugaison au glutathion (50–60 %). Le futibatinib inchangé était le principal composé lié au médicament dans le plasma (environ 59 % de la radioactivité), suivi d’un conjugué inactif de la cystéinylglycine.
• Élimination : demi-vie moyenne d’environ 2,9 heures ; clairance apparente d’environ 19,8 L/h. Après une dose radiomarquée, environ 64 % ont été retrouvés dans les fèces et 6 % dans les urines, avec une quantité négligeable de médicament inchangé dans les deux.
• Enzymes et transporteurs : le futibatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP in vitro. In vitro, il n’a pas inhibé les principales enzymes CYP ni induit le CYP2B6 ou le CYP3A4 à des concentrations pertinentes, mais il peut induire le CYP1A2.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique chez les patients âgés, en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée, ni en cas d’insuffisance hépatique de quelque degré que ce soit.

• Cholangiocarcinome : monothérapie chez les adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une ligne antérieure de traitement systémique.
• La présence d’une fusion ou d’un réarrangement du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant le début du traitement.

• Hypersensibilité au futibatinib ou à l’un des excipients.

Le tableau du RCP repose sur 145 patients traités dans l’étude TAS-120-101 (durée médiane d’exposition de 8,87 mois). Les réactions les plus fréquentes (≥20 %) étaient l’hyperphosphatémie (89,7 %), les troubles unguéaux (44,1 %), la constipation (37,2 %), l’alopécie (35,2 %), la diarrhée (33,8 %), la bouche sèche (31,0 %), la fatigue (31,0 %), les nausées (28,3 %), la peau sèche (27,6 %), l’élévation des ASAT (26,9 %), les douleurs abdominales (24,8 %), la stomatite (24,8 %), les vomissements (23,4 %), l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (22,8 %), l’arthralgie (21,4 %) et la diminution de l’appétit (20,0 %). Les réactions graves les plus fréquentes étaient l’occlusion intestinale et la migraine (1,4 % chacune). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’effets indésirables chez 7,6 % des patients, le plus souvent pour une stomatite (1,4 %).

Très fréquents (≥1/10) : hyperphosphatémie, baisse de l’appétit, hyponatrémie, hypophosphatémie, dysgueusie, sécheresse oculaire, stomatite, diarrhée, nausées, constipation, bouche sèche, vomissements, douleurs abdominales, érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles unguéaux (y compris onycholyse, décoloration unguéale, paronychie et infection unguéale), peau sèche, alopécie, myalgie, arthralgie, fatigue, élévation des transaminases hépatiques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : migraine, décollement rétinien séreux (le terme couvre aussi le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, la présence de liquide sous-rétinien, la choriorétinopathie, l’œdème maculaire et la maculopathie), occlusion intestinale.

Le RCP ne présente sous forme de tableau que ces deux catégories de fréquence. Les réactions nécessitant une attention particulière sont l’hyperphosphatémie et ses conséquences (minéralisation des tissus mous), le décollement rétinien séreux, la sécheresse oculaire et l’occlusion intestinale.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple clarithromycine, itraconazole) : l’itraconazole a augmenté la concentration maximale du futibatinib de 51 % et l’ASC de 41 %. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, envisager de réduire la dose de futibatinib au niveau inférieur suivant, en fonction de la tolérance.
• Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, rifampicine) : la rifampicine a diminué la concentration maximale de 53 % et l’ASC de 64 %. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, envisager d’augmenter progressivement la dose de futibatinib avec une surveillance attentive de la tolérance.
• Inhibiteurs de la P-gp : la quinidine a augmenté la concentration maximale de 8 % et l’ASC de 17 % ; aucun effet cliniquement pertinent n’est attendu.
• Inhibiteurs de la pompe à protons : le lansoprazole n’a pas modifié l’exposition dans une mesure cliniquement pertinente.
• Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP : un substrat sensible du CYP3A, la digoxine (P-gp) et la rosuvastatine (BCRP) n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente de l’exposition lorsqu’ils étaient administrés avec le futibatinib.
• Substrats du CYP1A2 : le futibatinib peut induire le CYP1A2 in vitro ; les substrats sensibles du CYP1A2 (par exemple olanzapine, théophylline) peuvent donc avoir une exposition plus faible et une activité réduite.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le futibatinib diminue leur efficacité. Les femmes qui les utilisent doivent ajouter une méthode barrière pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments, à peu près à la même heure chaque jour.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer des voies biliaires, après confirmation d’une fusion ou d’un réarrangement du gène FGFR2 par un test diagnostique approprié. Les comprimés sont avalés entiers, avec ou sans aliments, à peu près à la même heure chaque jour.

Dose recommandée

• 20 mg une fois par jour (cinq comprimés de 4 mg), poursuivis jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Chaque étui de plaquettes contient un approvisionnement de 7 jours : 35 comprimés pour la dose quotidienne de 20 mg, 28 comprimés pour 16 mg et 21 comprimés pour 12 mg.

Prise en charge du phosphate

• Un régime limitant l’apport en phosphates est recommandé chez tous les patients. Un traitement réduisant les phosphates est instauré lorsque le phosphate sérique atteint 5,5 mg/dL ou plus.
• Phosphate sérique de 5,5 à 7 mg/dL : instaurer un traitement réduisant les phosphates, contrôler le phosphate chaque semaine et poursuivre le futibatinib à la dose actuelle.
• Au-dessus de 7 et jusqu’à 10 mg/dL : instaurer ou intensifier le traitement réduisant les phosphates, contrôler chaque semaine et réduire le futibatinib à la dose inférieure suivante. Si le phosphate est de 7,0 mg/dL ou moins dans un délai de 2 semaines, poursuivre à la dose réduite ; sinon, réduire une fois de plus. Si le phosphate reste supérieur à 7,0 mg/dL 2 semaines après la deuxième réduction, suspendre le futibatinib jusqu’à ce qu’il soit de 7,0 mg/dL ou moins et reprendre à la dose utilisée avant la suspension.
• Au-dessus de 10 mg/dL : instaurer ou intensifier le traitement réduisant les phosphates, contrôler chaque semaine, suspendre le futibatinib jusqu’à ce que le phosphate soit de 7,0 mg/dL ou moins, et reprendre à la dose inférieure suivante. Arrêter définitivement si le phosphate n’est pas de 7,0 mg/dL ou moins dans un délai de 2 semaines après 2 réductions de dose.
• Si le traitement est arrêté ou si le phosphate sérique passe sous la normale, le traitement réduisant les phosphates et le régime doivent être arrêtés. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d’épilepsie, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.

Réductions de dose en cas d’effets indésirables

• Niveaux de dose : 20 mg une fois par jour, première réduction à 16 mg une fois par jour, deuxième réduction à 12 mg une fois par jour. Arrêter définitivement si 12 mg une fois par jour ne sont pas tolérés.
• Décollement rétinien séreux : asymptomatique, poursuivre à la dose actuelle sous surveillance. En cas de perte modérée de la vision, suspendre le futibatinib et, si l’examen s’améliore, reprendre à la dose inférieure suivante. En cas de perte marquée de la vision (inférieure à 20/40, jusqu’à 20/200), suspendre jusqu’à la résolution et, en cas d’amélioration, reprendre à une dose inférieure de deux niveaux. Pour une acuité visuelle inférieure à 20/200, ou lorsque les symptômes réapparaissent, persistent ou ne s’améliorent pas, un arrêt définitif doit être envisagé.
• Autres effets indésirables : grade 3, suspendre jusqu’à ce que la réaction revienne au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre (à la dose précédente pour les toxicités hématologiques qui se résolvent en 1 semaine, sinon à la dose inférieure suivante). Grade 4, arrêter définitivement.
• Médicaments en interaction : voir Interactions médicamenteuses pour les inhibiteurs puissants du CYP3A et pour les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : aucun ajustement posologique spécifique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 89 mL/min). Aucune donnée en cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse intermittente ; aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A), modérée (B) ou sévère (C), bien qu’il n’existe aucune donnée de sécurité en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée depuis plus de 12 heures, ou si des vomissements surviennent après une dose, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire ; reprendre à la dose suivante prévue.

L’altération de FGFR2 doit être confirmée

Le traitement est réservé aux tumeurs présentant une fusion ou un réarrangement du gène FGFR2, confirmé par un test diagnostique approprié avant la première dose.

Hyperphosphatémie

L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu. Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris une calcification cutanée, vasculaire et myocardique, ainsi qu’une anémie, une hyperparathyroïdie et une hypocalcémie, qui peut provoquer des crampes musculaires, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies. La prise en charge repose sur la restriction alimentaire en phosphates, un traitement réduisant les phosphates (utilisé par 83,4 % des patients de l’étude) et une modification de la dose comme décrit ci-dessus.

Décollement rétinien séreux et sécheresse oculaire

Le décollement rétinien séreux peut provoquer une vision trouble, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie. Un examen ophtalmologique est conseillé avant le début du traitement, 6 semaines plus tard, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. L’étude n’a pas dépisté systématiquement le décollement asymptomatique (par exemple par tomographie en cohérence optique), de sorte que son incidence réelle est inconnue. Une prudence particulière est nécessaire chez les patients présentant des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels qu’une rétinopathie séreuse centrale, une dégénérescence maculaire ou rétinienne, une rétinopathie diabétique ou un décollement rétinien antérieur. Une sécheresse oculaire peut survenir ; des hydratants ophtalmiques sont utilisés si nécessaire pour la prévenir ou la traiter.

Inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A

Les inhibiteurs puissants du CYP3A peuvent augmenter, et les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A peuvent diminuer, les concentrations de futibatinib. Il faut éviter les deux dans la mesure du possible.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : un test de grossesse est réalisé avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer, et les hommes dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose. L’effet du futibatinib sur les contraceptifs n’ayant pas été étudié, une méthode barrière doit être utilisée comme seconde forme de contraception.
• Grossesse : aucune donnée chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale et le futibatinib peut être nocif pour le fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la femme justifie le risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le futibatinib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée chez l’être humain et aucune étude de fertilité chez l’animal ; une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut être exclue.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 5,4 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le futibatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents s’ils se sentent fatigués ou ont des troubles de la vue.

Aucune condition particulière de conservation n’est requise. Les comprimés sont présentés sous plaquettes thermoformées stratifiées en PVC/PCTFE avec une feuille d’aluminium au dos, un comprimé par alvéole ; chaque plaquette contient un approvisionnement de 7 jours et est scellée dans un étui en carton pliable. Présentations par dose : dose quotidienne de 20 mg (35 comprimés, 5 comprimés une fois par jour), dose quotidienne de 16 mg (28 comprimés, 4 comprimés une fois par jour) et dose quotidienne de 12 mg (21 comprimés, 3 comprimés une fois par jour). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Lytgobi est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer des voies biliaires, après confirmation de la fusion ou du réarrangement de FGFR2. Les comprimés se prennent à domicile ; le produit est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.