Футибатиніб

Футибатиніб — інгібітор тирозинкінази, який незворотно інгібує рецептори фактора росту фібробластів (FGFR) 1, 2, 3 та 4 шляхом ковалентного зв’язування. Конститутивна передача сигналу через FGFR може підтримувати проліферацію та виживання злоякісних клітин, а пухлини зі злиттям або перебудовою FGFR2 є мішенню показання в ЄС.

Механізм дії

• Ковалентне інгібування FGFR: футибатиніб утворює ковалентний зв’язок із цистеїном в АТФ-зв’язувальній кишені кіназного домену FGFR, блокуючи фосфорилювання рецептора та низхідні сигнальні шляхи (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ та JAK/STAT). Його інгібувальна концентрація щодо FGFR1–4 становить менш ніж 4 нМ.
• Мутації резистентності: in vitro футибатиніб інгібував мутації резистентності FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Селективність щодо пухлин зі змінами FGFR: у ксенотрансплантатних моделях пухлин людини з активувальними змінами FGFR у мишей і щурів він пригнічував ріст пухлини залежно від дози; не очікується, що він діє на клітини без геномних аберацій FGFR.
• Вплив на фосфат: інгібування FGFR підвищує рівень фосфату в сироватці, тому гіперфосфатемія є очікуваним фармакодинамічним ефектом.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 2 години (діапазон 1,2–22,8). Експозиція лінійна в діапазоні 4–24 мг, а рівноважний стан досягається після першої дози (коефіцієнт накопичення 1,03). При дозі 20 мг один раз на добу середнє геометричне значення AUC у рівноважному стані становить 790 нг·год/мл, а максимальна концентрація — 144 нг/мл. Жирна висококалорійна їжа не спричиняла клінічно значущих відмінностей.
• Розподіл: приблизно 95 % зв’язується з білками плазми (переважно з альбуміном та α1-кислим глікопротеїном); уявний об’єм розподілу приблизно 66 л.
• Метаболізм: in vitro переважно за участю CYP3A (40–50 %) і шляхом кон’югації з глутатіоном (50–60 %). Незмінений футибатиніб був основною пов’язаною з препаратом сполукою в плазмі (близько 59 % радіоактивності), за ним ішов неактивний кон’югат з цистеїнілгліцином.
• Елімінація: середній період напіввиведення приблизно 2,9 години; уявний кліренс приблизно 19,8 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 64 % виявлено в калі та 6 % у сечі, причому незміненого препарату в них було дуже мало.
• Ферменти та транспортери: футибатиніб є субстратом P-gp і BCRP in vitro. In vitro він не інгібував основні ферменти CYP і не індукував CYP2B6 чи CYP3A4 у значущих концентраціях, але може індукувати CYP1A2.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна пацієнтам літнього віку, при нирковій недостатності легкого або середнього ступеня та при печінковій недостатності будь-якого ступеня.

• Холангіокарцинома: монотерапія у дорослих із місцево поширеною або метастатичною холангіокарциномою зі злиттям або перебудовою рецептора 2 фактора росту фібробластів (FGFR2), у яких відзначено прогресування після щонайменше однієї попередньої лінії системної терапії.
• Наявність злиття або перебудови гена FGFR2 необхідно підтвердити відповідним діагностичним тестом до початку лікування.

• Гіперчутливість до футибатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Таблиця в SmPC ґрунтується на даних 145 пацієнтів, які отримували лікування в дослідженні TAS-120-101 (медіана експозиції 8,87 місяця). Найчастішими реакціями (≥20 %) були гіперфосфатемія (89,7 %), порушення з боку нігтів (44,1 %), запор (37,2 %), алопеція (35,2 %), діарея (33,8 %), сухість у роті (31,0 %), втома (31,0 %), нудота (28,3 %), сухість шкіри (27,6 %), підвищення АСТ (26,9 %), біль у животі (24,8 %), стоматит (24,8 %), блювання (23,4 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (22,8 %), артралгія (21,4 %) та зниження апетиту (20,0 %). Найчастішими серйозними реакціями були кишкова непрохідність і мігрень (по 1,4 %). Лікування було остаточно припинено через побічні реакції у 7,6 % пацієнтів, найчастіше через стоматит (1,4 %).

Дуже часті (≥1/10): гіперфосфатемія, зниження апетиту, гіпонатріємія, гіпофосфатемія, дисгевзія, сухість очей, стоматит, діарея, нудота, запор, сухість у роті, блювання, біль у животі, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, порушення з боку нігтів (зокрема оніхолізис, зміна кольору нігтів, пароніхія та інфекція нігтів), сухість шкіри, алопеція, міалгія, артралгія, втома, підвищення активності печінкових трансаміназ.

Часті (≥1/100 до <1/10): мігрень, серозне відшарування сітківки (цей термін охоплює також відшарування пігментного епітелію сітківки, субретинальну рідину, хоріоретинопатію, макулярний набряк і макулопатію), кишкова непрохідність.

SmPC включає в таблицю лише ці дві категорії частоти. Реакціями, що потребують особливої уваги, є гіперфосфатемія та її наслідки (мінералізація м’яких тканин), серозне відшарування сітківки, сухість очей і кишкова непрохідність.

• Сильні інгібітори CYP3A (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол): ітраконазол підвищував максимальну концентрацію футибатинібу на 51 % та AUC на 41 %. Слід уникати цієї комбінації; якщо цього зробити не можна, можна розглянути зниження дози футибатинібу до наступного нижчого рівня з урахуванням переносимості.
• Сильні або помірні індуктори CYP3A (наприклад, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, рифампіцин): рифампіцин знижував максимальну концентрацію на 53 % та AUC на 64 %. Слід уникати цієї комбінації; якщо цього зробити не можна, можна розглянути поступове підвищення дози футибатинібу за ретельного контролю переносимості.
• Інгібітори P-gp: хінідин підвищував максимальну концентрацію на 8 % та AUC на 17 %; клінічно значущого ефекту не очікується.
• Інгібітори протонної помпи: лансопразол не змінював експозицію в клінічно значущій мірі.
• Субстрати CYP3A, P-gp та BCRP: чутливий субстрат CYP3A, дигоксин (P-gp) і розувастатин (BCRP) не показали клінічно значущої зміни експозиції при спільному застосуванні з футибатинібом.
• Субстрати CYP1A2: футибатиніб in vitro може індукувати CYP1A2, тому в чутливих субстратів CYP1A2 (наприклад, оланзапіну, теофіліну) експозиція може бути нижчою, а активність — зниженою.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує футибатиніб їхню ефективність. Жінкам, які їх застосовують, слід додатково використовувати бар’єрний метод під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від їди, приблизно в один і той самий час щодня.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід діагностики та лікування раку жовчовивідних шляхів, після підтвердження злиття або перебудови гена FGFR2 відповідним діагностичним тестом. Таблетки ковтають цілими, незалежно від їди, приблизно в один і той самий час щодня.

Рекомендована доза

• 20 мг один раз на добу (п’ять таблеток по 4 мг) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• Кожна складна картонна упаковка з блістером розрахована на 7 днів: 35 таблеток для добової дози 20 мг, 28 таблеток для 16 мг і 21 таблетка для 12 мг.

Контроль рівня фосфату

• Усім пацієнтам рекомендується дієта, що обмежує споживання фосфатів. Терапію, що знижує рівень фосфату, розпочинають, коли рівень фосфату в сироватці досягає 5,5 мг/дл або вище.
• Фосфат у сироватці від 5,5 до 7 мг/дл: розпочати терапію, що знижує рівень фосфату, щотижня контролювати фосфат і продовжувати прийом футибатинібу в поточній дозі.
• Вище 7 і до 10 мг/дл: розпочати або посилити терапію, що знижує рівень фосфату, щотижня контролювати фосфат і знизити дозу футибатинібу до наступного нижчого рівня. Якщо протягом 2 тижнів фосфат становить 7,0 мг/дл або нижче, продовжувати прийом у зниженій дозі; якщо ні, знизити дозу ще раз. Якщо через 2 тижні після другого зниження фосфат і далі вищий за 7,0 мг/дл, призупинити прийом футибатинібу до досягнення рівня 7,0 мг/дл або нижче та відновити його в дозі, яку приймали до призупинення.
• Вище 10 мг/дл: розпочати або посилити терапію, що знижує рівень фосфату, щотижня контролювати фосфат, призупинити прийом футибатинібу до досягнення рівня фосфату 7,0 мг/дл або нижче та відновити його в наступній нижчій дозі. Припинити остаточно, якщо протягом 2 тижнів після 2 знижень дози фосфат не досягає 7,0 мг/дл або нижче.
• Якщо лікування припинено або рівень фосфату в сироватці опускається нижче норми, терапію, що знижує рівень фосфату, та дієту слід припинити. Тяжка гіпофосфатемія може проявлятися сплутаністю свідомості, судомами, вогнищевою неврологічною симптоматикою, серцевою недостатністю, дихальною недостатністю, м’язовою слабкістю, рабдоміолізом та гемолітичною анемією.

Зниження дози при побічних реакціях

• Рівні дози: 20 мг один раз на добу, перше зниження до 16 мг один раз на добу, друге зниження до 12 мг один раз на добу. Припинити остаточно, якщо 12 мг один раз на добу не переносяться.
• Серозне відшарування сітківки: за відсутності симптомів продовжувати прийом у поточній дозі під наглядом. При помірній втраті зору призупинити прийом футибатинібу й, якщо результати обстеження покращилися, відновити його в наступній нижчій дозі. При вираженій втраті зору (гірше за 20/40, до 20/200) призупинити прийом до розв’язання та, якщо стан покращився, відновити його в дозі на два рівні нижчій. При гостроті зору гірше за 20/200, а також при повторенні, збереженні або відсутності покращення симптомів слід розглянути остаточне припинення лікування.
• Інші побічні реакції: 3-го ступеня — призупинити прийом до розв’язання реакції до 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновити (в колишній дозі при гематологічній токсичності, що минула протягом 1 тижня, в інших випадках — у наступній нижчій дозі). 4-го ступеня — припинити остаточно.
• Лікарські засоби, що взаємодіють: про сильні інгібітори CYP3A та про сильні або помірні індуктори CYP3A див. Лікарські взаємодії.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку (65 років і старші): спеціальної корекції дози не потрібно.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 89 мл/хв). Даних при тяжкій недостатності (нижче 30 мл/хв) та при термінальній стадії ниркової недостатності на тлі інтермітуючого гемодіалізу немає, тому рекомендацій щодо дозування дати не можна.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій (клас A за Child-Pugh), помірній (B) або тяжкій (C) недостатності, хоча даних щодо безпеки при тяжкій недостатності немає.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у осіб віком до 18 років не встановлені.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено більш ніж на 12 годин або після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу не приймають; продовжують прийом із наступної запланованої дози.

Зміну FGFR2 необхідно підтвердити

Лікування призначене лише для пухлин зі злиттям або перебудовою гена FGFR2, підтвердженими відповідним діагностичним тестом до прийому першої дози.

Гіперфосфатемія

Гіперфосфатемія є очікуваним фармакодинамічним ефектом. Тривала гіперфосфатемія може спричиняти мінералізацію м’яких тканин, зокрема кальцифікацію шкіри, судин і міокарда, а також анемію, гіперпаратиреоз і гіпокальціємію, яка може спричиняти м’язові судоми, подовження інтервалу QT та аритмії. Лікування включає обмеження фосфатів у раціоні, терапію, що знижує рівень фосфату (її застосовували 83,4 % пацієнтів у дослідженні), і корекцію дози, як описано вище.

Серозне відшарування сітківки та сухість очей

Серозне відшарування сітківки може спричиняти нечіткість зору, плаваючі помутніння в полі зору або фотопсію. Офтальмологічне обстеження рекомендується перед початком лікування, через 6 тижнів і терміново в будь-який час за появи зорових симптомів. У дослідженні не проводили рутинного скринінгу безсимптомного відшарування (наприклад, за допомогою оптичної когерентної томографії), тому його справжня частота невідома. Особлива обережність потрібна пацієнтам із клінічно значущими захворюваннями очей, такими як центральна серозна ретинопатія, макулярна або ретинальна дегенерація, діабетична ретинопатія чи раніше перенесене відшарування сітківки. Може виникати сухість очей; для її профілактики або лікування за потреби застосовують очні демульценти.

Сильні інгібітори та індуктори CYP3A

Сильні інгібітори CYP3A можуть підвищувати, а сильні або помірні індуктори CYP3A — знижувати рівні футибатинібу. За можливості слід уникати і тих, і інших.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: перед початком лікування проводять тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку та чоловіки, партнерки яких мають репродуктивний потенціал, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози. Оскільки вплив футибатинібу на контрацептиви не вивчали, як другу форму контрацепції слід використовувати бар’єрний метод.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає; дослідження на тваринах виявили ембріофетальну токсичність, і футибатиніб може завдати шкоди плоду. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо користь для жінки не виправдовує ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає футибатиніб у грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 1 тиждень після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини та досліджень фертильності на тваринах немає; порушення чоловічої та жіночої фертильності виключити не можна.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить 5,4 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — не слід приймати препарат. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Футибатиніб чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід бути обережними, якщо вони відчувають втому або мають порушення зору.

Особливих умов зберігання не потрібно. Таблетки містяться в ламінованих блістерах PVC/PCTFE із задньою стороною з алюмінієвої фольги, по одній таблетці в комірці; кожен блістер розрахований на 7 днів і запечатаний у складну картонну упаковку. Упаковки за дозами: добова доза 20 мг (35 таблеток, 5 таблеток один раз на добу), добова доза 16 мг (28 таблеток, 4 таблетки один раз на добу) і добова доза 12 мг (21 таблетка, 3 таблетки один раз на добу). Можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж. Зберігати в недоступному для дітей місці.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Lytgobi підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B): лікування розпочинає лікар, який має досвід діагностики та лікування раку жовчовивідних шляхів, після підтвердження злиття або перебудови FGFR2. Таблетки приймають удома, тому препарат постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.