Futibatinib

Futibatinib is een tyrosinekinaseremmer die de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1, 2, 3 en 4 onomkeerbaar remt door covalente binding. Constitutieve FGFR-signalering kan de proliferatie en overleving van maligne cellen ondersteunen, en tumoren met fusies of herschikkingen van FGFR2 zijn het doelwit van de indicatie in de EU.

Werkingsmechanisme

• Covalente FGFR-remming: futibatinib vormt een covalente binding met een cysteïne in de ATP-bindende holte van het kinasedomein van FGFR, waardoor de fosforylering van de receptor en de stroomafwaartse signaleringsroutes (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ en JAK/STAT) worden geblokkeerd. De remmende concentratie tegen FGFR1–4 is lager dan 4 nM.
• Resistentiemutaties: in vitro remde futibatinib FGFR2-resistentiemutaties (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Selectiviteit voor tumoren met FGFR-afwijkingen: in xenograftmodellen van menselijke tumoren met activerende FGFR-afwijkingen bij muizen en ratten onderdrukte het de tumorgroei dosisafhankelijk; er wordt niet verwacht dat het werkt op cellen zonder genomische FGFR-aberraties.
• Effect op fosfaat: FGFR-remming verhoogt het serumfosfaat, waardoor hyperfosfatemie een verwacht farmacodynamisch effect is.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 2 uur (bereik 1,2–22,8). De blootstelling is lineair over 4–24 mg en de steady state wordt bereikt na de eerste dosis (accumulatieratio 1,03). Bij 20 mg eenmaal daags is de geometrisch gemiddelde AUC in steady state 790 ng·h/ml en de piekconcentratie 144 ng/ml. Een vet- en calorierijke maaltijd gaf geen klinisch betekenisvol verschil.
• Distributie: voor ongeveer 95% gebonden aan plasma-eiwitten (voornamelijk albumine en α1-zuurglycoproteïne); schijnbaar verdelingsvolume ongeveer 66 l.
• Metabolisme: in vitro voornamelijk via CYP3A (40–50%) en via glutathionconjugatie (50–60%). Onveranderd futibatinib was de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde verbinding in plasma (ongeveer 59% van de radioactiviteit), gevolgd door een inactief cysteïnylglycineconjugaat.
• Eliminatie: gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 2,9 uur; schijnbare klaring ongeveer 19,8 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 64% teruggevonden in de feces en 6% in de urine, met een verwaarloosbare hoeveelheid onveranderd geneesmiddel in beide.
• Enzymen en transporters: futibatinib is in vitro een substraat van P-gp en BCRP. In vitro remde het de belangrijkste CYP-enzymen niet en induceerde het CYP2B6 of CYP3A4 niet bij relevante concentraties, maar het kan CYP1A2 induceren.
• Speciale populaties: geen dosisaanpassing bij oudere patiënten, bij lichte of matige nierfunctiestoornis of bij leverfunctiestoornis van welke ernst dan ook.

• Cholangiocarcinoom: monotherapie voor volwassenen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met een fusie of herschikking van fibroblastgroeifactorreceptor 2 (FGFR2) die is gevorderd na ten minste één eerdere lijn van systemische therapie.
• De aanwezigheid van een fusie of herschikking van het FGFR2-gen moet vóór de start van de behandeling worden bevestigd met een geschikte diagnostische test.

• Overgevoeligheid voor futibatinib of voor een van de hulpstoffen.

De tabel in de SmPC is gebaseerd op 145 patiënten die in het onderzoek TAS-120-101 werden behandeld (mediane blootstelling 8,87 maanden). De meest voorkomende reacties (≥20%) waren hyperfosfatemie (89,7%), nagelaandoeningen (44,1%), obstipatie (37,2%), alopecia (35,2%), diarree (33,8%), droge mond (31,0%), vermoeidheid (31,0%), misselijkheid (28,3%), droge huid (27,6%), ASAT verhoogd (26,9%), buikpijn (24,8%), stomatitis (24,8%), braken (23,4%), palmoplantaire erytrodysesthesie (22,8%), artralgie (21,4%) en verminderde eetlust (20,0%). De meest voorkomende ernstige reacties waren darmobstructie en migraine (elk 1,4%). De behandeling werd bij 7,6% van de patiënten definitief gestaakt wegens bijwerkingen, meestal wegens stomatitis (1,4%).

Zeer vaak (≥1/10): hyperfosfatemie, verminderde eetlust, hyponatriëmie, hypofosfatemie, dysgeusie, droge ogen, stomatitis, diarree, misselijkheid, obstipatie, droge mond, braken, buikpijn, palmoplantaire erytrodysesthesie, nagelaandoeningen (waaronder onycholyse, nagelverkleuring, paronychia en nagelinfectie), droge huid, alopecia, myalgie, artralgie, vermoeidheid, levertransaminasen verhoogd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): migraine, sereuze netvliesloslating (de term omvat ook loslating van retinaal gepigmenteerd epitheel, subretinaal vocht, chorioretinopathie, macula-oedeem en maculopathie), darmobstructie.

De SmPC vermeldt in de tabel alleen deze twee frequentiecategorieën. Reacties die bijzondere aandacht vereisen zijn hyperfosfatemie en de gevolgen ervan (mineralisatie van weke delen), sereuze netvliesloslating, droge ogen en darmobstructie.

• Sterke CYP3A-remmers (bijvoorbeeld claritromycine, itraconazol): itraconazol verhoogde de piekconcentratie van futibatinib met 51% en de AUC met 41%. Vermijd de combinatie; als dat niet mogelijk is, overweeg dan de dosis futibatinib te verlagen naar het volgende lagere niveau, op basis van de verdraagbaarheid.
• Sterke of matige CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, rifampicine): rifampicine verlaagde de piekconcentratie met 53% en de AUC met 64%. Vermijd de combinatie; als dat niet mogelijk is, overweeg dan de dosis futibatinib geleidelijk te verhogen met zorgvuldige controle van de verdraagbaarheid.
• P-gp-remmers: kinidine verhoogde de piekconcentratie met 8% en de AUC met 17%; er wordt geen klinisch relevant effect verwacht.
• Protonpompremmers: lansoprazol veranderde de blootstelling niet in klinisch relevante mate.
• Substraten van CYP3A, P-gp en BCRP: een gevoelig CYP3A-substraat, digoxine (P-gp) en rosuvastatine (BCRP) lieten geen klinisch relevante verandering in blootstelling zien wanneer ze samen met futibatinib werden gegeven.
• CYP1A2-substraten: futibatinib kan CYP1A2 in vitro induceren, waardoor gevoelige CYP1A2-substraten (bijvoorbeeld olanzapine, theofylline) een lagere blootstelling en verminderde werking kunnen hebben.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of futibatinib de werkzaamheid ervan vermindert. Vrouwen die ze gebruiken, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis een barrièremethode toevoegen.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van galwegkanker, nadat een fusie of herschikking van het FGFR2-gen is bevestigd met een geschikte diagnostische test. De tabletten worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Aanbevolen dosis

• 20 mg eenmaal daags (vijf tabletten van 4 mg), voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Elk mapje met blisterverpakking bevat een voorraad voor 7 dagen: 35 tabletten voor de dagelijkse dosis van 20 mg, 28 tabletten voor 16 mg en 21 tabletten voor 12 mg.

Beheer van fosfaat

• Een dieet dat de fosfaatinname beperkt, wordt bij alle patiënten aanbevolen. Fosfaatverlagende behandeling wordt gestart wanneer het serumfosfaat 5,5 mg/dl of meer bereikt.
• Serumfosfaat 5,5 tot 7 mg/dl: start fosfaatverlagende behandeling, controleer het fosfaat wekelijks en ga door met futibatinib in de huidige dosis.
• Boven 7 en tot 10 mg/dl: start of intensiveer fosfaatverlagende behandeling, controleer wekelijks en verlaag futibatinib naar de volgende lagere dosis. Als het fosfaat binnen 2 weken 7,0 mg/dl of lager is, ga dan door met de verlaagde dosis; zo niet, verlaag dan nog een keer. Als het fosfaat 2 weken na de tweede verlaging nog steeds boven 7,0 mg/dl ligt, onderbreek dan futibatinib totdat het 7,0 mg/dl of lager is en hervat met de dosis die vóór de onderbreking werd gebruikt.
• Boven 10 mg/dl: start of intensiveer fosfaatverlagende behandeling, controleer wekelijks, onderbreek futibatinib totdat het fosfaat 7,0 mg/dl of lager is en hervat met de volgende lagere dosis. Stop definitief als het fosfaat binnen 2 weken na 2 dosisverlagingen niet 7,0 mg/dl of lager is.
• Als de behandeling wordt gestaakt of het serumfosfaat onder het normale bereik daalt, moeten de fosfaatverlagende behandeling en het dieet worden gestaakt. Ernstige hypofosfatemie kan zich uiten in verwardheid, epileptische aanvallen, focale neurologische bevindingen, hartfalen, ademhalingsfalen, spierzwakte, rabdomyolyse en hemolytische anemie.

Dosisverlagingen bij bijwerkingen

• Dosisniveaus: 20 mg eenmaal daags, eerste verlaging naar 16 mg eenmaal daags, tweede verlaging naar 12 mg eenmaal daags. Stop definitief als 12 mg eenmaal daags niet wordt verdragen.
• Sereuze netvliesloslating: asymptomatisch: ga door met de huidige dosis onder controle. Bij matig gezichtsverlies onderbreek futibatinib en hervat, als het onderzoek verbetert, met de volgende lagere dosis. Bij duidelijk gezichtsverlies (slechter dan 20/40, tot 20/200) onderbreek tot herstel en hervat, indien verbeterd, twee doseringsniveaus lager. Bij een gezichtsscherpte slechter dan 20/200, of wanneer de symptomen terugkeren, aanhouden of niet verbeteren, moet definitieve stopzetting worden overwogen.
• Overige bijwerkingen: graad 3: onderbreken totdat de reactie is hersteld tot graad 1 of de uitgangswaarde en daarna hervatten (met de vorige dosis bij hematologische toxiciteit die binnen 1 week herstelt, anders met de volgende lagere dosis). Graad 4: definitief stoppen.
• Interagerende geneesmiddelen: zie Geneesmiddelinteracties voor sterke CYP3A-remmers en voor sterke of matige CYP3A-inductoren.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen specifieke dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring 30 tot 89 ml/min). Geen gegevens bij ernstige stoornis (lager dan 30 ml/min) of terminale nierziekte met intermitterende hemodialyse, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A), matige (B) of ernstige (C) stoornis, hoewel er bij ernstige stoornis geen veiligheidsgegevens zijn.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis meer dan 12 uur is gemist, of als er na een dosis braken optreedt, mag geen extra dosis worden ingenomen; de behandeling wordt hervat met de volgende geplande dosis.

FGFR2-afwijking moet worden bevestigd

De behandeling is alleen bedoeld voor tumoren met een fusie of herschikking van het FGFR2-gen, bevestigd met een geschikte diagnostische test vóór de eerste dosis.

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie is een verwacht farmacodynamisch effect. Langdurige hyperfosfatemie kan mineralisatie van weke delen veroorzaken, waaronder cutane, vasculaire en myocardiale verkalking, evenals anemie, hyperparathyreoïdie en hypocalciëmie, die spierkrampen, QT-intervalverlenging en aritmieën kan veroorzaken. Het beheer bestaat uit beperking van fosfaat in het dieet, fosfaatverlagende behandeling (toegepast bij 83,4% van de patiënten in het onderzoek) en dosisaanpassing zoals hierboven beschreven.

Sereuze netvliesloslating en droge ogen

Sereuze netvliesloslating kan wazig zien, zwevende deeltjes in het gezichtsveld of fotopsie veroorzaken. Een oogheelkundig onderzoek wordt aanbevolen vóór de start, 6 weken later en dringend op elk moment bij visuele symptomen. In het onderzoek werd niet routinematig gescreend op asymptomatische loslating (bijvoorbeeld met optische coherentietomografie), waardoor de werkelijke incidentie onbekend is. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met klinisch significante oogaandoeningen, zoals centrale sereuze retinopathie, maculaire of retinale degeneratie, diabetische retinopathie of eerdere netvliesloslating. Droge ogen kunnen optreden; oculaire demulcentia worden indien nodig gebruikt om ze te voorkomen of te behandelen.

Sterke CYP3A-remmers en -inductoren

Sterke CYP3A-remmers kunnen de futibatinibspiegels verhogen en sterke of matige CYP3A-inductoren kunnen ze verlagen. Vermijd beide waar mogelijk.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vóór de start van de behandeling wordt een zwangerschapstest uitgevoerd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Omdat het effect van futibatinib op anticonceptiva niet is onderzocht, moet een barrièremethode worden gebruikt als tweede vorm van anticonceptie.
• Zwangerschap: geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies toonden embryofoetale toxiciteit en futibatinib kan schade aan de foetus veroorzaken. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het voordeel voor de vrouw het risico voor de foetus rechtvaardigt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of futibatinib in de moedermelk overgaat en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij de mens en geen vruchtbaarheidsstudies bij dieren; een verminderde mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 5,4 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Futibatinib heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten voorzichtig zijn als ze zich moe voelen of visuele stoornissen hebben.

Er zijn geen speciale bewaarcondities vereist. De tabletten zitten in gelamineerde PVC/PCTFE-blisterverpakkingen met een achterzijde van aluminiumfolie, één tablet per holte; elke blisterverpakking bevat een voorraad voor 7 dagen en is verzegeld in een uitklapbaar kartonnen mapje. Dosisverpakkingen: dagelijkse dosis van 20 mg (35 tabletten, 5 tabletten eenmaal daags), dagelijkse dosis van 16 mg (28 tabletten, 4 tabletten eenmaal daags) en dagelijkse dosis van 12 mg (21 tabletten, 3 tabletten eenmaal daags). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx). Lytgobi valt onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B): de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van galwegkanker, nadat de FGFR2-fusie of -herschikking is bevestigd. De tabletten worden thuis ingenomen, dus het product wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.