Futibatinib

Futibatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa que inhibe de forma irreversible los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1, 2, 3 y 4 mediante unión covalente. La señalización constitutiva de FGFR puede favorecer la proliferación y la supervivencia de las células malignas, y los tumores con fusiones o reordenaciones de FGFR2 son la diana de la indicación en la UE.

Mecanismo de acción

• Inhibición covalente de FGFR: futibatinib forma un enlace covalente con una cisteína en el bolsillo de unión a ATP del dominio cinasa de FGFR, bloqueando la fosforilación del receptor y las vías de señalización posteriores (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ y JAK/STAT). Su concentración inhibitoria frente a FGFR1–4 es inferior a 4 nM.
• Mutaciones de resistencia: in vitro, futibatinib inhibió mutaciones de resistencia de FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Selectividad por tumores con alteraciones de FGFR: en modelos de xenoinjerto de tumores humanos con alteraciones activadoras de FGFR en ratones y ratas, suprimió el crecimiento tumoral de forma dependiente de la dosis; no se espera que actúe sobre células sin aberraciones genómicas de FGFR.
• Efecto sobre el fosfato: la inhibición de FGFR aumenta el fosfato sérico, por lo que la hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico esperado.

Farmacocinética

• Absorción: el tiempo mediano hasta la concentración máxima es de 2 horas (intervalo 1,2–22,8). La exposición es lineal entre 4 y 24 mg, y el estado estacionario se alcanza tras la primera dosis (razón de acumulación 1,03). Con 20 mg una vez al día, la media geométrica del AUC en estado estacionario es de 790 ng·h/ml y la concentración máxima de 144 ng/ml. Una comida rica en grasas y calorías no produjo ninguna diferencia clínicamente significativa.
• Distribución: se une en aproximadamente un 95 % a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina y glucoproteína ácida α1); volumen de distribución aparente de aproximadamente 66 l.
• Metabolismo: in vitro, principalmente por CYP3A (40–50 %) y por conjugación con glutatión (50–60 %). Futibatinib inalterado fue el principal compuesto relacionado con el fármaco en plasma (aproximadamente el 59 % de la radiactividad), seguido de un conjugado inactivo de cisteinilglicina.
• Eliminación: semivida media de aproximadamente 2,9 horas; aclaramiento aparente de aproximadamente 19,8 l/h. Tras una dosis radiomarcada, aproximadamente el 64 % se recuperó en las heces y el 6 % en la orina, con una cantidad insignificante de fármaco inalterado en ambas.
• Enzimas y transportadores: futibatinib es sustrato de P-gp y BCRP in vitro. In vitro no inhibió las principales enzimas CYP ni indujo CYP2B6 o CYP3A4 a concentraciones relevantes, pero puede inducir CYP1A2.
• Poblaciones especiales: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada, en la insuficiencia renal leve o moderada, ni en ningún grado de insuficiencia hepática.

• Colangiocarcinoma: monoterapia en adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) que hayan progresado tras al menos una línea previa de tratamiento sistémico.
• La presencia de una fusión o reordenación del gen FGFR2 debe confirmarse mediante una prueba diagnóstica adecuada antes de iniciar el tratamiento.

• Hipersensibilidad a futibatinib o a alguno de los excipientes.

La tabla de la ficha técnica se basa en 145 pacientes tratados en el estudio TAS-120-101 (exposición mediana de 8,87 meses). Las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron hiperfosfatemia (89,7 %), trastornos de las uñas (44,1 %), estreñimiento (37,2 %), alopecia (35,2 %), diarrea (33,8 %), boca seca (31,0 %), fatiga (31,0 %), náuseas (28,3 %), piel seca (27,6 %), aumento de AST (26,9 %), dolor abdominal (24,8 %), estomatitis (24,8 %), vómitos (23,4 %), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (22,8 %), artralgia (21,4 %) y disminución del apetito (20,0 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron obstrucción intestinal y migraña (1,4 % cada una). El tratamiento se interrumpió de forma permanente por reacciones adversas en el 7,6 % de los pacientes, con mayor frecuencia por estomatitis (1,4 %).

Muy frecuentes (≥1/10): hiperfosfatemia, disminución del apetito, hiponatremia, hipofosfatemia, disgeusia, ojo seco, estomatitis, diarrea, náuseas, estreñimiento, sequedad de boca, vómitos, dolor abdominal, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, trastornos de las uñas (incluidos onicólisis, decoloración de las uñas, paroniquia e infección de las uñas), piel seca, alopecia, mialgia, artralgia, fatiga, transaminasas hepáticas elevadas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): migraña, desprendimiento de retina seroso (el término incluye también desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, líquido subretiniano, coriorretinopatía, edema macular y maculopatía), obstrucción intestinal.

La ficha técnica tabula solo estas dos categorías de frecuencia. Las reacciones que requieren especial atención son la hiperfosfatemia y sus consecuencias (mineralización de los tejidos blandos), el desprendimiento de retina seroso, el ojo seco y la obstrucción intestinal.

• Inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, claritromicina, itraconazol): itraconazol aumentó la concentración máxima de futibatinib en un 51 % y el AUC en un 41 %. Debe evitarse la combinación; si no es posible, se puede considerar reducir la dosis de futibatinib al siguiente nivel inferior, guiándose por la tolerabilidad.
• Inductores potentes o moderados de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, rifampicina): rifampicina redujo la concentración máxima en un 53 % y el AUC en un 64 %. Debe evitarse la combinación; si no es posible, se puede considerar aumentar la dosis de futibatinib de forma gradual con una vigilancia estrecha de la tolerabilidad.
• Inhibidores de P-gp: quinidina aumentó la concentración máxima en un 8 % y el AUC en un 17 %; no se espera ningún efecto clínicamente relevante.
• Inhibidores de la bomba de protones: lansoprazol no modificó la exposición en un grado clínicamente relevante.
• Sustratos de CYP3A, P-gp y BCRP: un sustrato sensible de CYP3A, digoxina (P-gp) y rosuvastatina (BCRP) no mostraron ningún cambio clínicamente relevante en la exposición cuando se administraron con futibatinib.
• Sustratos de CYP1A2: futibatinib puede inducir CYP1A2 in vitro, por lo que los sustratos sensibles de CYP1A2 (por ejemplo, olanzapina, teofilina) pueden tener una menor exposición y una actividad reducida.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si futibatinib reduce su eficacia. Las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Alimentos: los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora todos los días.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del cáncer del tracto biliar, una vez que se haya confirmado una fusión o reordenación del gen FGFR2 mediante una prueba diagnóstica adecuada. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora todos los días.

Dosis recomendada

• 20 mg una vez al día (cinco comprimidos de 4 mg), que se mantiene hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Cada estuche con blísteres contiene un suministro para 7 días: 35 comprimidos para la dosis diaria de 20 mg, 28 comprimidos para 16 mg y 21 comprimidos para 12 mg.

Control del fosfato

• Se recomienda una dieta que limite la ingesta de fosfato en todos los pacientes. El tratamiento reductor del fosfato se inicia cuando el fosfato sérico alcanza 5,5 mg/dl o más.
• Fosfato sérico de 5,5 a 7 mg/dl: iniciar el tratamiento reductor del fosfato, controlar el fosfato semanalmente y continuar con futibatinib a la dosis actual.
• Por encima de 7 y hasta 10 mg/dl: iniciar o intensificar el tratamiento reductor del fosfato, controlar semanalmente y reducir futibatinib a la siguiente dosis inferior. Si el fosfato es de 7,0 mg/dl o inferior en un plazo de 2 semanas, continuar con la dosis reducida; si no, reducir una vez más. Si el fosfato sigue siendo superior a 7,0 mg/dl 2 semanas después de la segunda reducción, suspender futibatinib hasta que sea de 7,0 mg/dl o inferior y reanudar con la dosis utilizada antes de la suspensión.
• Por encima de 10 mg/dl: iniciar o intensificar el tratamiento reductor del fosfato, controlar semanalmente, suspender futibatinib hasta que el fosfato sea de 7,0 mg/dl o inferior y reanudar con la siguiente dosis inferior. Interrumpir de forma permanente si el fosfato no es de 7,0 mg/dl o inferior en un plazo de 2 semanas tras 2 reducciones de la dosis.
• Si se interrumpe el tratamiento o el fosfato sérico desciende por debajo del intervalo normal, se deben suspender el tratamiento reductor del fosfato y la dieta. La hipofosfatemia grave se puede manifestar con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica.

Reducciones de dosis por reacciones adversas

• Niveles de dosis: 20 mg una vez al día, primera reducción a 16 mg una vez al día, segunda reducción a 12 mg una vez al día. Interrumpir de forma permanente si no se tolera 12 mg una vez al día.
• Desprendimiento de retina seroso: asintomático: continuar con la dosis actual con vigilancia. Si hay una pérdida moderada de visión, suspender futibatinib y, si la exploración mejora, reanudar con la siguiente dosis inferior. Si hay una pérdida marcada de visión (peor que 20/40, hasta 20/200), suspender hasta la resolución y, si mejora, reanudar dos niveles de dosis por debajo. Si la agudeza visual es peor que 20/200, o si los síntomas reaparecen, persisten o no mejoran, se debe considerar la interrupción permanente.
• Otras reacciones adversas: grado 3: suspender hasta que la reacción se resuelva a grado 1 o al valor basal y luego reanudar (con la dosis anterior en el caso de toxicidades hematológicas que se resuelvan en 1 semana; en los demás casos, con la siguiente dosis inferior). Grado 4: interrumpir de forma permanente.
• Medicamentos que interaccionan: véase Interacciones farmacológicas para los inhibidores potentes de CYP3A y para los inductores potentes o moderados de CYP3A.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): sin ajuste específico de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 89 ml/min). No hay datos en la insuficiencia grave (por debajo de 30 ml/min) ni en la enfermedad renal terminal con hemodiálisis intermitente, por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A), moderada (B) o grave (C), aunque no hay datos de seguridad en la insuficiencia grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis durante más de 12 horas, o si se producen vómitos después de una dosis, no se debe tomar una dosis adicional; se reanuda el tratamiento con la siguiente dosis programada.

Debe confirmarse la alteración de FGFR2

El tratamiento es solo para tumores con una fusión o reordenación del gen FGFR2, confirmada mediante una prueba diagnóstica adecuada antes de la primera dosis.

Hiperfosfatemia

La hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico esperado. La hiperfosfatemia prolongada puede causar la mineralización de los tejidos blandos, incluidas la calcificación cutánea, vascular y miocárdica, así como anemia, hiperparatiroidismo e hipocalcemia, que puede causar calambres musculares, prolongación del intervalo QT y arritmias. El manejo consiste en la restricción dietética de fosfato, el tratamiento reductor del fosfato (utilizado por el 83,4 % de los pacientes del estudio) y la modificación de la dosis como se ha descrito anteriormente.

Desprendimiento de retina seroso y ojo seco

El desprendimiento de retina seroso puede causar visión borrosa, moscas volantes o fotopsia. Se aconseja un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento, 6 semanas después y de forma urgente en cualquier momento si hay síntomas visuales. El estudio no realizó un cribado sistemático del desprendimiento asintomático (por ejemplo, con tomografía de coherencia óptica), por lo que se desconoce su incidencia real. Se requiere especial precaución en pacientes con trastornos oculares clínicamente significativos, como retinopatía serosa central, degeneración macular o retiniana, retinopatía diabética o desprendimiento de retina previo. Puede producirse ojo seco; se utilizan emolientes oculares según sea necesario para prevenirlo o tratarlo.

Inhibidores e inductores potentes de CYP3A

Los inhibidores potentes de CYP3A pueden aumentar, y los inductores potentes o moderados de CYP3A pueden reducir, las concentraciones de futibatinib. Deben evitarse ambos siempre que sea posible.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: se realiza una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis. Como no se ha investigado el efecto de futibatinib sobre los anticonceptivos, debe utilizarse además un método de barrera como segunda forma de anticoncepción.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal y futibatinib puede causar daño fetal. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la mujer justifique el riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si futibatinib pasa a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos ni estudios de fertilidad en animales; no se puede excluir una alteración de la fertilidad masculina y femenina.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 5,4 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, es esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Futibatinib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben tener precaución si sienten cansancio o tienen alteraciones visuales.

No se requieren condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se presentan en blísteres laminados de PVC/PCTFE con respaldo de lámina de aluminio, un comprimido por cavidad; cada blíster contiene un suministro para 7 días y está sellado dentro de un estuche de cartón plegable. Envases por dosis: dosis diaria de 20 mg (35 comprimidos, 5 comprimidos una vez al día), dosis diaria de 16 mg (28 comprimidos, 4 comprimidos una vez al día) y dosis diaria de 12 mg (21 comprimidos, 3 comprimidos una vez al día). Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Lytgobi está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del cáncer del tracto biliar, una vez confirmada la fusión o reordenación de FGFR2. Los comprimidos se toman en casa, por lo que el producto se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.