Futibatinib

Futibatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1, 2, 3 und 4 durch kovalente Bindung irreversibel hemmt. Eine konstitutive FGFR-Signalübertragung kann die Proliferation und das Überleben maligner Zellen unterstützen, und Tumoren mit Fusionen oder Rearrangements von FGFR2 sind das Ziel der Indikation in der EU.

Wirkmechanismus

• Kovalente FGFR-Hemmung: Futibatinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cystein in der ATP-Bindungstasche der FGFR-Kinasedomäne und blockiert so die Rezeptorphosphorylierung und die nachgeschalteten Signalwege (MAPK, PI3K/Akt/mTOR, PLCγ und JAK/STAT). Seine inhibitorische Konzentration gegenüber FGFR1–4 liegt unter 4 nM.
• Resistenzmutationen: In vitro hemmte Futibatinib FGFR2-Resistenzmutationen (N550H, V565I, E566G, K660M).
• Selektivität für Tumoren mit FGFR-Veränderungen: In Xenograft-Modellen humaner Tumoren mit aktivierenden FGFR-Veränderungen bei Mäusen und Ratten unterdrückte es das Tumorwachstum dosisabhängig; es wird nicht erwartet, dass es auf Zellen ohne genomische FGFR-Aberrationen wirkt.
• Wirkung auf Phosphat: Die FGFR-Hemmung erhöht das Serumphosphat, weshalb eine Hyperphosphatämie ein erwarteter pharmakodynamischer Effekt ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2 Stunden (Bereich 1,2–22,8). Die Exposition ist im Bereich von 4–24 mg linear, und der Steady State wird nach der ersten Dosis erreicht (Akkumulationsverhältnis 1,03). Bei 20 mg einmal täglich beträgt der geometrische Mittelwert der AUC im Steady State 790 ng·h/ml und die Spitzenkonzentration 144 ng/ml. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit führte zu keinem klinisch bedeutsamen Unterschied.
• Verteilung: Zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden (hauptsächlich Albumin und saures α1-Glykoprotein); scheinbares Verteilungsvolumen etwa 66 l.
• Metabolismus: In vitro hauptsächlich durch CYP3A (40–50 %) und durch Glutathion-Konjugation (50–60 %). Unverändertes Futibatinib war die wichtigste arzneimittelbezogene Verbindung im Plasma (etwa 59 % der Radioaktivität), gefolgt von einem inaktiven Cysteinylglycin-Konjugat.
• Elimination: Mittlere Halbwertszeit etwa 2,9 Stunden; scheinbare Clearance etwa 19,8 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 64 % im Stuhl und 6 % im Urin wiedergefunden, wobei in beiden nur vernachlässigbare Mengen unveränderter Substanz enthalten waren.
• Enzyme und Transporter: Futibatinib ist in vitro ein Substrat von P-gp und BCRP. In vitro hemmte es die wichtigsten CYP-Enzyme nicht und induzierte CYP2B6 oder CYP3A4 in relevanten Konzentrationen nicht, kann aber CYP1A2 induzieren.
• Besondere Patientengruppen: Keine Dosisanpassung bei älteren Patienten, bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung oder bei Leberfunktionsstörung jeden Grades.

• Cholangiokarzinom: Monotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fusion oder einem Rearrangement des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2), bei denen es nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie zu einer Progression gekommen ist.
• Das Vorliegen einer Fusion oder eines Rearrangements des FGFR2-Gens muss vor Behandlungsbeginn durch einen geeigneten diagnostischen Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Futibatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Tabelle in der Fachinformation basiert auf 145 Patienten, die in der Studie TAS-120-101 behandelt wurden (mediane Expositionsdauer 8,87 Monate). Die häufigsten Reaktionen (≥20 %) waren Hyperphosphatämie (89,7 %), Erkrankungen der Nägel (44,1 %), Obstipation (37,2 %), Alopezie (35,2 %), Diarrhoe (33,8 %), Mundtrockenheit (31,0 %), Ermüdung (31,0 %), Übelkeit (28,3 %), trockene Haut (27,6 %), erhöhte AST (26,9 %), Abdominalschmerzen (24,8 %), Stomatitis (24,8 %), Erbrechen (23,4 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (22,8 %), Arthralgie (21,4 %) und verminderter Appetit (20,0 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren Darmobstruktion und Migräne (je 1,4 %). Die Behandlung wurde bei 7,6 % der Patienten wegen Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen, am häufigsten wegen Stomatitis (1,4 %).

Sehr häufig (≥1/10): Hyperphosphatämie, verminderter Appetit, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Dysgeusie, trockenes Auge, Stomatitis, Diarrhoe, Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Erkrankungen der Nägel (einschließlich Onycholyse, Nagelverfärbung, Paronychie und Nagelinfektion), trockene Haut, Alopezie, Myalgie, Arthralgie, Ermüdung, erhöhte Lebertransaminasen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Migräne, seröse Netzhautablösung (der Begriff umfasst auch Abhebung des retinalen Pigmentepithels, subretinale Flüssigkeit, Chorioretinopathie, Makulaödem und Makulopathie), Darmobstruktion.

Die Fachinformation führt nur diese beiden Häufigkeitskategorien tabellarisch auf. Reaktionen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern, sind Hyperphosphatämie und ihre Folgen (Mineralisierung von Weichgewebe), seröse Netzhautablösung, trockenes Auge und Darmobstruktion.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Clarithromycin, Itraconazol): Itraconazol erhöhte die Spitzenkonzentration von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die Kombination ist zu vermeiden; wenn dies nicht möglich ist, kann unter Berücksichtigung der Verträglichkeit eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Stufe erwogen werden.
• Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin): Rifampicin senkte die Spitzenkonzentration um 53 % und die AUC um 64 %. Die Kombination ist zu vermeiden; wenn dies nicht möglich ist, kann eine schrittweise Erhöhung der Futibatinib-Dosis bei sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit erwogen werden.
• P-gp-Inhibitoren: Chinidin erhöhte die Spitzenkonzentration um 8 % und die AUC um 17 %; ein klinisch relevanter Effekt wird nicht erwartet.
• Protonenpumpenhemmer: Lansoprazol veränderte die Exposition nicht in klinisch relevantem Ausmaß.
• CYP3A-, P-gp- und BCRP-Substrate: Ein empfindliches CYP3A-Substrat, Digoxin (P-gp) und Rosuvastatin (BCRP) zeigten bei gleichzeitiger Gabe mit Futibatinib keine klinisch relevante Änderung der Exposition.
• CYP1A2-Substrate: Futibatinib kann CYP1A2 in vitro induzieren, daher kann bei empfindlichen CYP1A2-Substraten (zum Beispiel Olanzapin, Theophyllin) die Exposition niedriger und die Wirkung vermindert sein.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib ihre Wirksamkeit verringert. Frauen, die sie anwenden, sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Gallenwegskrebs hat, nachdem eine Fusion oder ein Rearrangement des FGFR2-Gens durch einen geeigneten diagnostischen Test bestätigt wurde. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Empfohlene Dosis

• 20 mg einmal täglich (fünf Tabletten zu 4 mg), fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität.
• Jede Klappkarte mit Blistern enthält einen 7-Tage-Vorrat: 35 Tabletten für die Tagesdosis von 20 mg, 28 Tabletten für 16 mg und 21 Tabletten für 12 mg.

Phosphatmanagement

• Eine Ernährung, die die Phosphataufnahme begrenzt, wird für alle Patienten empfohlen. Eine phosphatsenkende Therapie wird begonnen, wenn das Serumphosphat 5,5 mg/dl oder mehr erreicht.
• Serumphosphat 5,5 bis 7 mg/dl: phosphatsenkende Therapie beginnen, Phosphat wöchentlich kontrollieren und Futibatinib in der aktuellen Dosis fortführen.
• Über 7 und bis zu 10 mg/dl: phosphatsenkende Therapie beginnen oder intensivieren, wöchentlich kontrollieren und Futibatinib auf die nächstniedrigere Dosis reduzieren. Liegt das Phosphat innerhalb von 2 Wochen bei 7,0 mg/dl oder darunter, wird mit der reduzierten Dosis fortgefahren; andernfalls wird noch einmal reduziert. Liegt das Phosphat 2 Wochen nach der zweiten Reduktion weiterhin über 7,0 mg/dl, wird Futibatinib ausgesetzt, bis es 7,0 mg/dl oder darunter beträgt, und mit der vor der Unterbrechung angewendeten Dosis wieder aufgenommen.
• Über 10 mg/dl: phosphatsenkende Therapie beginnen oder intensivieren, wöchentlich kontrollieren, Futibatinib aussetzen, bis das Phosphat 7,0 mg/dl oder darunter beträgt, und mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Dauerhaft absetzen, wenn das Phosphat innerhalb von 2 Wochen nach 2 Dosisreduktionen nicht 7,0 mg/dl oder darunter beträgt.
• Wird die Behandlung abgebrochen oder fällt das Serumphosphat unter den Normbereich, sollten die phosphatsenkende Therapie und die Diät beendet werden. Eine schwere Hypophosphatämie kann sich mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzversagen, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie äußern.

Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen: 20 mg einmal täglich, erste Reduktion auf 16 mg einmal täglich, zweite Reduktion auf 12 mg einmal täglich. Dauerhaft absetzen, wenn 12 mg einmal täglich nicht vertragen werden.
• Seröse Netzhautablösung: asymptomatisch: mit der aktuellen Dosis unter Überwachung fortfahren. Bei mäßigem Sehverlust Futibatinib aussetzen und, wenn sich die Untersuchung bessert, mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Bei deutlichem Sehverlust (schlechter als 20/40, bis zu 20/200) bis zum Abklingen aussetzen und, wenn eine Besserung eintritt, zwei Dosisstufen niedriger wieder aufnehmen. Bei einer Sehschärfe schlechter als 20/200 oder wenn die Symptome erneut auftreten, anhalten oder sich nicht bessern, sollte ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden.
• Weitere Nebenwirkungen: Grad 3: aussetzen, bis die Reaktion auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist, dann wieder aufnehmen (mit der vorherigen Dosis bei hämatologischen Toxizitäten, die innerhalb von 1 Woche abklingen, andernfalls mit der nächstniedrigeren Dosis). Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Wechselwirkende Arzneimittel: siehe Wechselwirkungen zu starken CYP3A-Inhibitoren und zu starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine spezifische Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 89 ml/min). Keine Daten bei schwerer Funktionsstörung (unter 30 ml/min) oder bei terminaler Niereninsuffizienz unter intermittierender Hämodialyse, daher kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A), mäßiger (B) oder schwerer (C) Funktionsstörung, obwohl bei schwerer Funktionsstörung keine Daten zur Sicherheit vorliegen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt oder tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden; die Einnahme wird mit der nächsten planmäßigen Dosis fortgesetzt.

FGFR2-Veränderung muss bestätigt werden

Die Behandlung ist nur für Tumoren mit einer Fusion oder einem Rearrangement des FGFR2-Gens vorgesehen, bestätigt durch einen geeigneten diagnostischen Test vor der ersten Dosis.

Hyperphosphatämie

Eine Hyperphosphatämie ist ein erwarteter pharmakodynamischer Effekt. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zu einer Mineralisierung des Weichgewebes führen, einschließlich kutaner, vaskulärer und myokardialer Kalzifizierung, sowie zu Anämie, Hyperparathyreoidismus und Hypokalzämie, die Muskelkrämpfe, eine Verlängerung des QT-Intervalls und Arrhythmien verursachen kann. Das Management erfolgt durch diätetische Einschränkung der Phosphatzufuhr, phosphatsenkende Therapie (in der Studie von 83,4 % der Patienten angewendet) und Dosisanpassung wie oben beschrieben.

Seröse Netzhautablösung und trockenes Auge

Eine seröse Netzhautablösung kann verschwommenes Sehen, Glaskörperflocken oder Photopsie verursachen. Eine augenärztliche Untersuchung wird vor Behandlungsbeginn, 6 Wochen später und bei Sehsymptomen jederzeit dringend empfohlen. In der Studie wurde nicht routinemäßig auf eine asymptomatische Netzhautablösung untersucht (zum Beispiel mit optischer Kohärenztomographie), sodass die tatsächliche Inzidenz unbekannt ist. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit klinisch signifikanten Augenerkrankungen geboten, wie zentraler seröser Retinopathie, Makula- oder Netzhautdegeneration, diabetischer Retinopathie oder früherer Netzhautablösung. Es kann zu einem trockenen Auge kommen; zur Vorbeugung oder Behandlung werden bei Bedarf okuläre Demulzentien angewendet.

Starke CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren

Starke CYP3A-Inhibitoren können die Futibatinib-Spiegel erhöhen, starke oder mäßige CYP3A-Induktoren können sie senken. Beides sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Vor Behandlungsbeginn wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Da die Wirkung von Futibatinib auf Kontrazeptiva nicht untersucht wurde, sollte zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Form der Empfängnisverhütung angewendet werden.
• Schwangerschaft: Keine Daten bei Schwangeren; Tierstudien zeigten eine embryo-fetale Toxizität, und Futibatinib kann den Fötus schädigen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Frau rechtfertigt das Risiko für den Fötus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Keine Daten beim Menschen und keine Fertilitätsstudien an Tieren; eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 5,4 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Futibatinib hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten vorsichtig sein, wenn sie sich müde fühlen oder Sehstörungen haben.

Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Tabletten befinden sich in PVC/PCTFE-laminierten Blisterpackungen mit einer Rückseite aus Aluminiumfolie, eine Tablette pro Kavität; jede Blisterpackung enthält einen 7-Tage-Vorrat und ist in einer Klappkarte aus Karton versiegelt. Dosispackungen: Tagesdosis 20 mg (35 Tabletten, 5 Tabletten einmal täglich), Tagesdosis 16 mg (28 Tabletten, 4 Tabletten einmal täglich) und Tagesdosis 12 mg (21 Tabletten, 3 Tabletten einmal täglich). Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Lytgobi unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Gallenwegskrebs hat, nachdem die Fusion oder das Rearrangement von FGFR2 bestätigt wurde. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher wird das Produkt auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.