Fulvestrant

Fulvestrant é um antagonista competitivo do recetor de estrogénio (ER) com uma afinidade para o recetor comparável à do estradiol. Bloqueia as ações promotoras do crescimento do estrogénio nas células do cancro da mama hormonodependente e não tem atividade agonista parcial (de tipo estrogénico) própria. É administrado como injeção intramuscular de ação prolongada, que é absorvida lentamente.

Mecanismo de ação

• Antagonismo do recetor: fulvestrant liga-se de forma competitiva e reversível ao recetor de estrogénio nas células cancerosas, pelo que o estrogénio deixa de se poder ligar. Não tem efeitos agonistas conhecidos.
• Regulação negativa do recetor: à ligação segue-se uma diminuição do nível da proteína ER, e o recetor ligado é degradado. Em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário, fulvestrant reduziu significativamente a proteína ER nos tumores ER positivos em comparação com o placebo.
• Recetor da progesterona: a expressão do recetor da progesterona também diminuiu significativamente, o que é consistente com a ausência de qualquer efeito intrínseco de tipo estrogénico.
• Dose e marcadores tumorais: em mulheres pós-menopáusicas tratadas antes da cirurgia, 500 mg reduziram o ER e o marcador de proliferação Ki67 em maior grau do que 250 mg.
• Células resistentes ao tamoxifeno: em estudos laboratoriais, inibiu o crescimento de linhas celulares de cancro da mama humano tanto resistentes ao tamoxifeno como sensíveis ao estrogénio.

Farmacocinética

• Absorção: após injeção intramuscular, fulvestrant é absorvido lentamente e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas após cerca de 5 dias. O regime de 500 mg leva a exposição ao estado estacionário, ou perto dele, durante o primeiro mês. No estado estacionário, os valores médios foram AUC 475 ng·dias/ml, Cmax 25,1 ng/ml e Cmin 16,3 ng/ml, com uma diferença de até cerca de 3 vezes entre o pico e o vale. A exposição é aproximadamente proporcional à dose entre 50 e 500 mg.
• Distribuição: extensa e rápida. O volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 3–5 l/kg, o que sugere uma distribuição sobretudo extravascular. Cerca de 99% liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente às frações de lipoproteínas de muito baixa, baixa e alta densidade.
• Metabolismo: não totalmente caracterizado. Estão envolvidas várias vias análogas às dos esteroides endógenos, e os metabolitos identificados (17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- e 17-glucuronido) são menos ativos ou têm uma atividade semelhante à de fulvestrant. In vitro, o CYP3A4 é a única enzima P450 que oxida fulvestrant, mas no organismo parecem predominar as vias não P450. Fulvestrant não inibe as enzimas CYP450 in vitro.
• Eliminação: é eliminado principalmente sob a forma de metabolitos, sobretudo nas fezes; menos de 1% surge na urina. A depuração é elevada (11 ± 1,7 ml/min/kg), o que é consistente com uma elevada taxa de extração hepática. Após injeção intramuscular, a semivida terminal é determinada pela velocidade de absorção e estima-se em 50 dias.
• Populações especiais: a exposição pode estar aumentada na insuficiência hepática, pelo que fulvestrant é utilizado com precaução na insuficiência ligeira a moderada e é contraindicado na insuficiência grave. Não se recomenda ajuste da dose na insuficiência renal ligeira a moderada.

Fulvestrant (Faslodex) está indicado:

• Monoterapia: cancro da mama localmente avançado ou metastático com recetores de estrogénio positivos em mulheres pós-menopáusicas que não foram previamente tratadas com terapêutica endócrina, ou que apresentam recidiva da doença durante ou após terapêutica adjuvante com antiestrogénios, ou progressão da doença sob terapêutica com antiestrogénios.
• Em associação com palbociclib: cancro da mama localmente avançado ou metastático positivo para recetores hormonais (HR) e negativo para o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) em mulheres que receberam terapêutica endócrina prévia. Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, a associação com palbociclib deve ser combinada com um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).

• Hipersensibilidade a fulvestrant ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez e amamentação (lactação).
• Insuficiência hepática grave.

Nos dados agrupados de monoterapia, os efeitos indesejáveis notificados com mais frequência foram as reações no local de injeção, a astenia, as náuseas e o aumento das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP). As frequências indicadas abaixo provêm dos grupos de 500 mg dos estudos principais (CONFIRM, FINDER 1 e 2, NEWEST e FALCON); quando os dados agrupados e o FALCON diferem, é apresentada a frequência mais elevada. Contabilizam todos os acontecimentos notificados, quer o investigador os tenha ou não relacionado com o tratamento, pelo que, no caso da anorexia, do tromboembolismo venoso, do aumento das enzimas hepáticas e da bilirrubina, da dor nas costas e da astenia, a parte atribuível a fulvestrant não pode ser separada da doença subjacente. A duração mediana do tratamento com fulvestrant 500 mg nestes dados foi de 6,5 meses.

Muito frequentes (≥1/10): reações de hipersensibilidade, afrontamentos, náuseas, aumento das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), erupção cutânea, dor articular e musculosquelética, astenia, reações no local de injeção.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções do trato urinário, diminuição da contagem de plaquetas, anorexia, cefaleia, tromboembolismo venoso, vómitos, diarreia, aumento da bilirrubina, dor nas costas, hemorragia vaginal, neuropatia periférica, ciática.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações anafiláticas, insuficiência hepática, hepatite, aumento da gama-GT, candidíase vaginal (monilíase), leucorreia, hemorragia no local de injeção, hematoma no local de injeção, nevralgia.

O termo reações no local de injeção não inclui a hemorragia e as nódoas negras no local de injeção, a ciática, a nevralgia e a neuropatia periférica, que são listadas separadamente. A dor articular e musculosquelética é sobretudo artralgia, menos frequentemente dor musculosquelética, mialgia ou dor nos membros. A insuficiência hepática e a nevralgia não ocorreram nos estudos principais, pelo que a sua categoria «pouco frequentes» é um limite superior estatístico e não uma taxa observada.

As reações anafiláticas, a insuficiência hepática e a hepatite, o tromboembolismo venoso e os acontecimentos relacionados com os nervos no local de injeção (ciática, nevralgia, dor neuropática, neuropatia periférica) são as reações graves mais importantes. No estudo FALCON, a dor articular e musculosquelética foi notificada por 65 doentes tratados com fulvestrant (31,2%); cerca de dois terços destas notificações ocorreram nos primeiros 3 meses, e nenhuma foi de grau 3 ou superior nem levou a uma alteração da dose ou à suspensão do tratamento.

Associação com palbociclib

O perfil de segurança da associação provém de 517 doentes com cancro da mama avançado ou metastático HR positivo e HER2 negativo no estudo PALOMA3 (345 com fulvestrant mais palbociclib, 172 com fulvestrant mais placebo). As reações mais frequentes de qualquer grau (≥20%) foram neutropenia, leucopenia, infeções, fadiga, náuseas, anemia, estomatite, diarreia, trombocitopenia e vómitos. As reações mais frequentes de grau 3 ou superior (≥2%) foram neutropenia, leucopenia, infeções, anemia, aumento da AST, trombocitopenia e fadiga.

Muito frequentes (≥1/10): infeções, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, diminuição do apetite, náuseas, estomatite, diarreia, vómitos, alopecia, erupção cutânea, fadiga, pirexia, aumento da AST.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): disgeusia, aumento da lacrimação, visão turva, olho seco, epistaxe, pele seca, astenia, aumento da ALT.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril.

A neutropenia de qualquer grau ocorreu em 84,1% dos doentes com a associação (grau 3 em 58,0%, grau 4 em 11,6%), em comparação com 3,5% com fulvestrant mais placebo. O tempo mediano até ao primeiro episódio foi de 15 dias e a duração mediana da neutropenia de grau 3 ou superior foi de 16 dias. Foi notificada neutropenia febril em 3 doentes (0,9%).

• Indutores e inibidores do CYP3A4: fulvestrant é oxidado pelo CYP3A4 in vitro, mas os estudos clínicos de interação com a rifampicina (um indutor) e o cetoconazol (um inibidor) não mostraram qualquer alteração clinicamente relevante da depuração de fulvestrant. Não é necessário ajuste da dose com inibidores ou indutores do CYP3A4.
• Efeito noutros medicamentos: um estudo clínico com um substrato sensível do CYP3A4 mostrou que fulvestrant não inibe o CYP3A4.
• Palbociclib e agonistas da LHRH: quando fulvestrant é associado a palbociclib, deve também ser lido o RCM de palbociclib. As mulheres na pré-menopausa e perimenopausa necessitam de um agonista da LHRH juntamente com a associação.
• Anticoagulantes: como fulvestrant é injetado no músculo, deve ser utilizado com precaução em doentes a tomar tratamento anticoagulante e naqueles com diátese hemorrágica ou trombocitopenia.
• Análises sanguíneas do estradiol: como fulvestrant é estruturalmente semelhante ao estradiol, pode interferir com os ensaios de estradiol baseados em anticorpos e causar resultados falsamente elevados.

Fulvestrant é um medicamento sujeito a receita médica para o cancro da mama, injetado por um profissional de saúde. Cada dose de 500 mg é administrada como duas injeções consecutivas de 5 ml (250 mg) por injeção intramuscular lenta, uma em cada nádega (região glútea), demorando 1–2 minutos por injeção. É necessária precaução na região dorsoglútea porque o nervo ciático se encontra imediatamente por baixo. As instruções detalhadas de administração encontram-se na secção 6.6 do RCM; cada embalagem contém agulhas de segurança para as seringas.

Dose recomendada

• 500 mg (duas injeções de 250 mg/5 ml) com intervalos de um mês, com uma dose adicional de 500 mg duas semanas após a dose inicial. Isto aplica-se a mulheres adultas, incluindo idosas.
• Em associação com palbociclib: a dose de fulvestrant é a mesma; consulte o RCM de palbociclib para a dose deste. Antes do início da associação e durante todo o tratamento, as mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa devem ser tratadas com um agonista da LHRH de acordo com a prática clínica local.

Ajustes da dose

O RCM não indica qualquer esquema de redução da dose por efeitos indesejáveis. Não é necessário ajuste da dose quando fulvestrant é administrado com inibidores ou indutores do CYP3A4.

Populações especiais

• Idosos: aplica-se a dose habitual para adultos.
• Insuficiência renal: sem ajuste da dose na insuficiência ligeira a moderada. A segurança e a eficácia não foram avaliadas na insuficiência grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min), pelo que se recomenda precaução.
• Insuficiência hepática: sem ajuste da dose na insuficiência ligeira a moderada, mas a exposição pode estar aumentada, pelo que deve ser utilizado com precaução. Não existem dados na insuficiência hepática grave, que é uma contraindicação.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia desde o nascimento até aos 18 anos não foram estabelecidas, não pode ser recomendada qualquer dose e fulvestrant não é recomendado neste grupo.

Insuficiência hepática e renal

Utilizar fulvestrant com precaução na insuficiência hepática ligeira a moderada e na insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min). A insuficiência hepática grave é uma contraindicação.

Alterações hemorrágicas e anticoagulantes

Devido à via intramuscular, fulvestrant deve ser utilizado com precaução em doentes com diátese hemorrágica ou trombocitopenia e naqueles que tomam tratamento anticoagulante.

Tromboembolismo

Os acontecimentos tromboembólicos são frequentes em mulheres com cancro da mama avançado e foram observados em estudos clínicos com fulvestrant. Isto deve ser tido em conta ao prescrever a doentes em risco.

Acontecimentos nervosos no local de injeção

Foram notificados ciática, nevralgia, dor neuropática e neuropatia periférica após a injeção. Deve ter-se especial cuidado no local de injeção dorsoglúteo devido ao nervo ciático subjacente.

Saúde óssea

Não existem dados a longo prazo sobre o efeito de fulvestrant no osso. Devido ao seu mecanismo de ação, existe um risco potencial de osteoporose.

Doença visceral crítica

A eficácia e a segurança de fulvestrant, isolado ou com palbociclib, não foram estudadas em doentes com doença visceral crítica.

Análises laboratoriais

Fulvestrant pode interferir com os ensaios de estradiol baseados em anticorpos e dar níveis de estradiol falsamente elevados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as doentes com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 2 anos após a última dose.
• Gravidez: contraindicado. Fulvestrant atravessou a placenta em ratos e coelhos após doses intramusculares únicas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo mais anomalias e mortes fetais. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, a doente deve ser informada do potencial perigo para o feto e do risco de perda da gravidez.
• Amamentação: deve ser interrompida durante o tratamento, e a utilização durante a lactação é contraindicada. Fulvestrant passa para o leite de ratos em lactação; desconhece-se se passa para o leite humano.
• Fertilidade: os efeitos de fulvestrant na fertilidade humana não foram estudados.

Etanol, álcool benzílico e benzoato de benzilo

Cada seringa contém etanol a 10% p/v, até 500 mg por injeção, equivalente a 12 ml de cerveja ou 5 ml de vinho. Isto pode ser prejudicial para pessoas com alcoolismo e deve ser tido em conta em grupos de alto risco, como doentes com doença hepática ou epilepsia. O álcool benzílico (500 mg) pode causar reações alérgicas. A seringa contém também benzoato de benzilo (750 mg).

Efeito sobre a condução

Fulvestrant não tem influência ou tem uma influência desprezível sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. A astenia é notificada com muita frequência, pelo que os doentes que a sentirem devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar e transportar as seringas pré-cheias no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Por se tratar de um produto refrigerado, fulvestrant tem de permanecer em cadeia de frio durante o transporte e a conservação até chegar à clínica.

Os desvios de temperatura fora do intervalo de 2–8 °C devem ser limitados. Evitar a conservação acima de 30 °C e não exceder 28 dias quando a temperatura média de conservação for inferior a 25 °C (mas superior a 2–8 °C). Após um desvio, devolver imediatamente o produto ao frigorífico. Os desvios têm um efeito cumulativo na qualidade, e o limite de 28 dias não pode ser excedido durante todo o prazo de validade. A exposição a temperaturas inferiores a 2 °C não danifica o produto, desde que não seja conservado abaixo de −20 °C.

4 anos quando conservado como indicado acima. Os desvios de temperatura contam para um único limite cumulativo de 28 dias ao longo dos 4 anos de prazo de validade. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), por prescrição de um médico especialista que trata o cancro da mama. Fulvestrant é injetado por um profissional de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. As embalagens contêm uma ou duas seringas pré-cheias de 5 ml com agulhas de segurança; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.