Fulvestrant

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs des œstrogènes (ER) dont l’affinité pour le récepteur est comparable à celle de l’estradiol. Il bloque les effets des œstrogènes qui stimulent la croissance des cellules du cancer du sein hormonodépendant et n’a pas d’activité agoniste partielle (de type œstrogénique) propre. Il est administré en injection intramusculaire à action prolongée, qui est absorbée lentement.

Mécanisme d’action

• Antagonisme du récepteur : le fulvestrant se lie de façon compétitive et réversible au récepteur des œstrogènes des cellules cancéreuses, de sorte que les œstrogènes ne peuvent plus s’y lier. Il n’a aucun effet agoniste connu.
• Régulation négative du récepteur : la liaison est suivie d’une baisse du taux de protéine ER, et le récepteur lié est dégradé. Chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primitif, le fulvestrant a réduit de façon significative la protéine ER dans les tumeurs ER positives par rapport au placebo.
• Récepteur de la progestérone : l’expression du récepteur de la progestérone a également diminué de façon significative, ce qui concorde avec l’absence de tout effet intrinsèque de type œstrogénique.
• Dose et marqueurs tumoraux : chez les femmes ménopausées traitées avant la chirurgie, 500 mg ont réduit l’ER et le marqueur de prolifération Ki67 davantage que 250 mg.
• Cellules résistantes au tamoxifène : dans des études de laboratoire, il a inhibé la croissance de lignées cellulaires de cancer du sein humain à la fois résistantes au tamoxifène et sensibles aux œstrogènes.

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection intramusculaire, le fulvestrant est absorbé lentement et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 5 jours. Le schéma de 500 mg amène l’exposition à l’état d’équilibre, ou près de celui-ci, au cours du premier mois. À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes étaient AUC 475 ng·jours/ml, Cmax 25,1 ng/ml et Cmin 16,3 ng/ml, avec une différence pouvant atteindre environ 3 fois entre le pic et la concentration résiduelle. L’exposition est à peu près proportionnelle à la dose entre 50 et 500 mg.
• Distribution : étendue et rapide. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 3–5 l/kg, ce qui suggère une distribution principalement extravasculaire. Environ 99 % se lie aux protéines plasmatiques, principalement aux fractions de lipoprotéines de très basse, basse et haute densité.
• Métabolisme : incomplètement caractérisé. Plusieurs voies analogues à celles des stéroïdes endogènes interviennent, et les métabolites identifiés (17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) sont soit moins actifs, soit d’une activité similaire à celle du fulvestrant. In vitro, le CYP3A4 est la seule enzyme P450 qui oxyde le fulvestrant, mais les voies non-P450 semblent prédominer dans l’organisme. Le fulvestrant n’inhibe pas les enzymes du CYP450 in vitro.
• Élimination : il est éliminé principalement sous forme de métabolites, surtout dans les fèces ; moins de 1 % apparaît dans les urines. La clairance est élevée (11 ± 1,7 ml/min/kg), ce qui concorde avec un coefficient d’extraction hépatique élevé. Après injection intramusculaire, la demi-vie terminale est déterminée par la vitesse d’absorption et est estimée à 50 jours.
• Populations particulières : l’exposition peut être augmentée en cas d’insuffisance hépatique ; le fulvestrant est donc utilisé avec prudence en cas d’insuffisance légère à modérée et est contre-indiqué en cas d’insuffisance sévère. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’insuffisance rénale légère à modérée.

Le fulvestrant (Faslodex) est indiqué :

• Monothérapie : cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs des œstrogènes, chez la femme ménopausée qui n’a pas été précédemment traitée par une hormonothérapie, ou qui présente une rechute de la maladie pendant ou après un traitement anti-œstrogène adjuvant, ou une progression de la maladie sous traitement anti-œstrogène.
• En association avec le palbociclib : cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), chez les femmes ayant déjà reçu une hormonothérapie. Chez les femmes pré- ou périménopausées, l’association avec le palbociclib doit être combinée à un agoniste de la LHRH (hormone de libération de l’hormone lutéinisante).

• Hypersensibilité au fulvestrant ou à l’un des excipients.
• Grossesse et allaitement (lactation).
• Insuffisance hépatique sévère.

Dans les données regroupées de monothérapie, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les réactions au site d’injection, l’asthénie, les nausées et l’augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, PAL). Les fréquences ci-dessous proviennent des groupes 500 mg des principales études (CONFIRM, FINDER 1 et 2, NEWEST et FALCON) ; lorsque les données regroupées et FALCON diffèrent, la fréquence la plus élevée est indiquée. Elles prennent en compte tous les événements rapportés, qu’ils aient été ou non attribués au traitement par l’investigateur, de sorte que, pour l’anorexie, les accidents thromboemboliques veineux, l’augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, les dorsalgies et l’asthénie, la part due au fulvestrant ne peut pas être distinguée de la maladie sous-jacente. La durée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg dans ces données était de 6,5 mois.

Très fréquents (≥1/10) : réactions d’hypersensibilité, bouffées de chaleur, nausées, augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, PAL), éruption cutanée, douleurs articulaires et musculosquelettiques, asthénie, réactions au site d’injection.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections urinaires, diminution du nombre de plaquettes, anorexie, céphalées, accidents thromboemboliques veineux, vomissements, diarrhée, augmentation de la bilirubine, dorsalgies, hémorragie vaginale, neuropathie périphérique, sciatique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions anaphylactiques, insuffisance hépatique, hépatite, augmentation de la gamma-GT, candidose vaginale (muguet), leucorrhée, hémorragie au site d’injection, hématome au site d’injection, névralgie.

Le terme réactions au site d’injection exclut l’hémorragie et les ecchymoses au site d’injection, la sciatique, la névralgie et la neuropathie périphérique, qui sont répertoriées séparément. Les douleurs articulaires et musculosquelettiques correspondent le plus souvent à des arthralgies, plus rarement à des douleurs musculosquelettiques, des myalgies ou des douleurs aux extrémités. L’insuffisance hépatique et la névralgie ne sont pas survenues dans les principales études ; leur catégorie « peu fréquents » est donc une limite supérieure statistique et non un taux observé.

Les réactions anaphylactiques, l’insuffisance hépatique et l’hépatite, les accidents thromboemboliques veineux et les événements nerveux au site d’injection (sciatique, névralgie, douleur neuropathique, neuropathie périphérique) sont les réactions graves les plus importantes. Dans l’étude FALCON, des douleurs articulaires et musculosquelettiques ont été rapportées par 65 patients sous fulvestrant (31,2 %) ; environ deux tiers de ces rapports sont survenus au cours des 3 premiers mois, et aucun n’était de grade 3 ou supérieur ni n’a entraîné de modification de la dose ou d’arrêt du traitement.

Association avec le palbociclib

Le profil de tolérance de l’association provient de 517 patients atteints d’un cancer du sein avancé ou métastatique à RH positifs et HER2 négatif dans l’étude PALOMA3 (345 sous fulvestrant plus palbociclib, 172 sous fulvestrant plus placebo). Les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus (≥20 %), étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, les nausées, l’anémie, la stomatite, la diarrhée, la thrombopénie et les vomissements. Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, l’anémie, l’augmentation de l’ASAT, la thrombopénie et la fatigue.

Très fréquents (≥1/10) : infections, neutropénie, leucopénie, anémie, thrombopénie, diminution de l’appétit, nausées, stomatite, diarrhée, vomissements, alopécie, éruption cutanée, fatigue, fièvre, augmentation de l’ASAT.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : dysgueusie, augmentation de la sécrétion lacrymale, vision trouble, sécheresse oculaire, épistaxis, sécheresse cutanée, asthénie, augmentation de l’ALAT.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile.

La neutropénie, tous grades confondus, est survenue chez 84,1 % des patients sous l’association (grade 3 chez 58,0 %, grade 4 chez 11,6 %), contre 3,5 % sous fulvestrant plus placebo. Le délai médian avant le premier épisode était de 15 jours et la durée médiane de la neutropénie de grade 3 ou supérieur était de 16 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3 patients (0,9 %).

• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 : le fulvestrant est oxydé par le CYP3A4 in vitro, mais des études cliniques d’interaction avec la rifampicine (un inducteur) et le kétoconazole (un inhibiteur) n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4.
• Effet sur d’autres médicaments : une étude clinique avec un substrat sensible du CYP3A4 a montré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4.
• Palbociclib et agonistes de la LHRH : lorsque le fulvestrant est associé au palbociclib, il faut également lire le RCP du palbociclib. Les femmes pré- et périménopausées ont besoin d’un agoniste de la LHRH en plus de l’association.
• Anticoagulants : comme le fulvestrant est injecté dans le muscle, il doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement anticoagulant, ainsi que chez ceux présentant une diathèse hémorragique ou une thrombopénie.
• Dosages sanguins de l’estradiol : comme le fulvestrant est structurellement proche de l’estradiol, il peut interférer avec les dosages de l’estradiol basés sur des anticorps et entraîner des résultats faussement élevés.

Le fulvestrant est un médicament sur ordonnance contre le cancer du sein, injecté par un professionnel de santé. Chaque dose de 500 mg est administrée sous la forme de deux injections consécutives de 5 ml (250 mg), par injection intramusculaire lente, une dans chaque fesse (région fessière), chaque injection durant 1–2 minutes. Une prudence particulière s’impose au niveau du site dorsofessier, car le nerf sciatique se trouve juste en dessous. Les instructions détaillées d’administration figurent à la rubrique 6.6 du RCP ; chaque boîte contient des aiguilles de sécurité pour les seringues.

Dose recommandée

• 500 mg (deux injections de 250 mg/5 ml) à intervalles d’un mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale. Cela s’applique aux femmes adultes, y compris les femmes âgées.
• En association avec le palbociclib : la dose de fulvestrant est la même ; pour la dose du palbociclib, voir le RCP du palbociclib. Avant le début de l’association et pendant toute la durée du traitement, les femmes pré- ou périménopausées doivent être traitées par un agoniste de la LHRH selon la pratique clinique locale.

Ajustements posologiques

Le RCP ne donne aucun schéma de réduction de dose en cas d’effets indésirables. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le fulvestrant est administré avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.

Populations particulières

• Personnes âgées : la dose habituelle de l’adulte s’applique.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement posologique en cas d’insuffisance légère à modérée. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ; la prudence est donc recommandée.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement posologique en cas d’insuffisance légère à modérée, mais l’exposition peut être augmentée ; il convient donc d’utiliser le médicament avec prudence. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance hépatique sévère, qui est une contre-indication.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de la naissance à 18 ans n’ont pas été établies, aucune dose ne peut être recommandée, et le fulvestrant n’est pas recommandé dans ce groupe.

Insuffisance hépatique et rénale

Utiliser le fulvestrant avec prudence en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée et d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication.

Troubles hémorragiques et anticoagulants

En raison de la voie intramusculaire, le fulvestrant doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une diathèse hémorragique ou une thrombopénie, et chez ceux qui reçoivent un traitement anticoagulant.

Thromboembolie

Les événements thromboemboliques sont fréquents chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avancé et ont été observés dans les études cliniques du fulvestrant. Il convient d’en tenir compte lors de la prescription chez les patients à risque.

Événements nerveux au site d’injection

Des cas de sciatique, de névralgie, de douleur neuropathique et de neuropathie périphérique ont été rapportés après l’injection. Redoubler de prudence au niveau du site d’injection dorsofessier en raison du nerf sciatique sous-jacent.

Santé osseuse

Il n’existe pas de données à long terme sur l’effet du fulvestrant sur l’os. En raison de son mécanisme d’action, il existe un risque potentiel d’ostéoporose.

Maladie viscérale critique

L’efficacité et la sécurité du fulvestrant, seul ou avec le palbociclib, n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’une maladie viscérale critique.

Examens de laboratoire

Le fulvestrant peut interférer avec les dosages de l’estradiol basés sur des anticorps et donner des taux d’estradiol faussement élevés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 ans après la dernière dose.
• Grossesse : contre-indiqué. Le fulvestrant a traversé le placenta chez le rat et le lapin après des doses intramusculaires uniques, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment davantage d’anomalies et de décès fœtaux. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus et du risque de perte de la grossesse.
• Allaitement : il doit être arrêté pendant le traitement, et l’utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée. Le fulvestrant passe dans le lait des rates allaitantes ; on ignore s’il passe dans le lait maternel humain.
• Fertilité : les effets du fulvestrant sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés.

Éthanol, alcool benzylique et benzoate de benzyle

Chaque seringue contient 10 % p/v d’éthanol, jusqu’à 500 mg par injection, ce qui équivaut à 12 ml de bière ou 5 ml de vin. Cela peut être nocif pour les personnes alcooliques et doit être pris en compte dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie. L’alcool benzylique (500 mg) peut provoquer des réactions allergiques. La seringue contient également du benzoate de benzyle (750 mg).

Effet sur la conduite

Le fulvestrant n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L’asthénie est rapportée très fréquemment ; les patients qui en souffrent doivent donc être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Conserver et transporter les seringues préremplies au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. S’agissant d’un produit réfrigéré, le fulvestrant doit rester dans la chaîne du froid pendant le transport et la conservation jusqu’à son arrivée à la clinique.

Les écarts de température en dehors de 2–8 °C doivent être limités. Éviter la conservation au-dessus de 30 °C et ne pas dépasser 28 jours lorsque la température moyenne de conservation est inférieure à 25 °C (mais supérieure à 2–8 °C). Après un écart, remettre immédiatement le produit au réfrigérateur. Les écarts ont un effet cumulatif sur la qualité, et la limite de 28 jours ne doit pas être dépassée sur l’ensemble de la durée de conservation. L’exposition à des températures inférieures à 2 °C n’altère pas le produit, à condition qu’il ne soit pas conservé en dessous de −20 °C.

4 ans lorsqu’il est conservé comme indiqué ci-dessus. Les écarts de température comptent pour une seule tolérance cumulative de 28 jours sur les 4 ans de durée de conservation. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin spécialiste traitant le cancer du sein. Le fulvestrant est injecté par un professionnel de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Les boîtes contiennent une ou deux seringues préremplies de 5 ml avec des aiguilles de sécurité ; il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.