Фулвестрант

Фулвестрант — конкурентний антагоніст рецепторів естрогенів (ER) з афінністю до рецептора, порівнянною з афінністю естрадіолу. Він блокує стимулювальну ріст дію естрогену на гормонозалежні клітини раку молочної залози і не має власної часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Його вводять у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції тривалої дії, яка повільно всмоктується.

Механізм дії

• Антагонізм до рецептора: фулвестрант конкурентно й оборотно зв’язується з рецептором естрогену в ракових клітинах, тому естроген більше не може зв’язуватися. Відомих агоністичних ефектів він не має.
• Даун-регуляція рецептора: після зв’язування рівень білка ER знижується, а зв’язаний рецептор руйнується. У жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози фулвестрант достовірно знижував рівень білка ER в ER-позитивних пухлинах порівняно з плацебо.
• Рецептор прогестерону: експресія рецептора прогестерону також достовірно знижувалася, що узгоджується з відсутністю будь-якої власної естрогеноподібної дії.
• Доза та пухлинні маркери: у жінок у постменопаузі, які отримували лікування до операції, 500 мг знижували ER та маркер проліферації Ki67 більшою мірою, ніж 250 мг.
• Клітини, стійкі до тамоксифену: у лабораторних дослідженнях він пригнічував ріст як стійких до тамоксифену, так і чутливих до естрогену ліній клітин раку молочної залози людини.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після внутрішньом’язової ін’єкції фулвестрант всмоктується повільно, а максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 5 днів. Схема 500 мг забезпечує досягнення рівноважної експозиції або близької до неї протягом першого місяця. У рівноважному стані середні значення становили: AUC 475 нг·діб/мл, Cmax 25,1 нг/мл і Cmin 16,3 нг/мл, із різницею між максимальною та мінімальною концентрацією до приблизно 3 разів. Експозиція приблизно пропорційна дозі в діапазоні від 50 до 500 мг.
• Розподіл: широкий і швидкий. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 3–5 л/кг, що вказує на переважно позасудинний розподіл. Близько 99% зв’язується з білками плазми, переважно з фракціями ліпопротеїнів дуже низької, низької та високої щільності.
• Метаболізм: охарактеризований не повністю. Задіяно кілька шляхів, аналогічних шляхам метаболізму ендогенних стероїдів, а виявлені метаболіти (17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- та 17-глюкуронід) менш активні або подібні за активністю до фулвестранту. In vitro CYP3A4 — єдиний фермент P450, що окислює фулвестрант, проте в організмі, схоже, переважають шляхи, не пов’язані з P450. Фулвестрант не пригнічує ферменти CYP450 in vitro.
• Виведення: виводиться переважно у вигляді метаболітів, головним чином із калом; менше 1% з’являється в сечі. Кліренс високий (11 ± 1,7 мл/хв/кг), що узгоджується з високим коефіцієнтом печінкової екстракції. Після внутрішньом’язової ін’єкції термінальний період напіввиведення визначається швидкістю всмоктування і оцінюється в 50 днів.
• Особливі групи пацієнтів: при печінковій недостатності експозиція може бути підвищена, тому фулвестрант застосовують з обережністю при легкій і помірній недостатності, а при тяжкій недостатності він протипоказаний. При легкій і помірній нирковій недостатності коригування дози не рекомендується.

Фулвестрант (Faslodex) показаний:

• Монотерапія: місцево поширений або метастатичний рак молочної залози з позитивними рецепторами естрогенів у жінок у постменопаузі, які раніше не отримували ендокринну терапію або у яких спостерігається рецидив захворювання під час або після ад’ювантної антиестрогенної терапії, або прогресування захворювання на тлі антиестрогенної терапії.
• У комбінації з палбоциклібом: місцево поширений або метастатичний рак молочної залози з позитивними гормональними рецепторами (HR) та негативним рецептором 2 епідермального фактора росту людини (HER2) у жінок, які раніше отримували ендокринну терапію. У жінок у пре- або перименопаузі комбінацію з палбоциклібом слід поєднувати з агоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).

• Гіперчутливість до фулвестранту або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність і грудне вигодовування (лактація).
• Тяжка печінкова недостатність.

В об’єднаних даних щодо монотерапії найчастіше повідомлялося про реакції в місці ін’єкції, астенію, нудоту та підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ). Наведені нижче частоти отримано в групах 500 мг основних досліджень (CONFIRM, FINDER 1 і 2, NEWEST і FALCON); якщо об’єднані дані та дані FALCON відрізняються, зазначено вищу частоту. Вони враховують усі зареєстровані явища незалежно від того, чи пов’язав їх дослідник із лікуванням, тому для анорексії, венозної тромбоемболії, підвищення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну, болю в спині та астенії частку, зумовлену фулвестрантом, неможливо відокремити від основного захворювання. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг у цих даних становила 6,5 місяця.

Дуже часті (≥1/10): реакції гіперчутливості, припливи, нудота, підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ), висип, біль у суглобах і скелетно-м’язовий біль, астенія, реакції в місці ін’єкції.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції сечовивідних шляхів, зниження кількості тромбоцитів, анорексія, головний біль, венозна тромбоемболія, блювання, діарея, підвищення рівня білірубіну, біль у спині, вагінальна кровотеча, периферична нейропатія, ішіас.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): анафілактичні реакції, печінкова недостатність, гепатит, підвищення активності ГГТ, вагінальний кандидоз (молочниця), лейкорея, кровотеча в місці ін’єкції, гематома в місці ін’єкції, невралгія.

Термін реакції в місці ін’єкції не включає кровотечу та синці в місці ін’єкції, ішіас, невралгію і периферичну нейропатію, які наведено окремо. Біль у суглобах і скелетно-м’язовий біль — це переважно артралгія, рідше скелетно-м’язовий біль, міалгія або біль у кінцівках. Печінкова недостатність і невралгія в основних дослідженнях не спостерігалися, тому їхня категорія «нечасті» є статистичною верхньою межею, а не спостережуваною частотою.

Анафілактичні реакції, печінкова недостатність і гепатит, венозна тромбоемболія, а також нервові явища в місці ін’єкції (ішіас, невралгія, нейропатичний біль, периферична нейропатія) — найважливіші серйозні реакції. У дослідженні FALCON про біль у суглобах і скелетно-м’язовий біль повідомили 65 пацієнтів, які отримували фулвестрант (31,2%); близько двох третин цих повідомлень надійшло протягом перших 3 місяців, і жодне з них не було 3-го ступеня або вище й не призвело до зміни дози чи припинення лікування.

Комбінація з палбоциклібом

Профіль безпеки комбінації отримано за даними 517 пацієнтів із HR-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози в дослідженні PALOMA3 (345 отримували фулвестрант із палбоциклібом, 172 — фулвестрант із плацебо). Найчастішими реакціями будь-якого ступеня (≥20%) були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втомлюваність, нудота, анемія, стоматит, діарея, тромбоцитопенія та блювання. Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище (≥2%) були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення АСТ, тромбоцитопенія та втомлюваність.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, зниження апетиту, нудота, стоматит, діарея, блювання, алопеція, висип, втомлюваність, гарячка, підвищення АСТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): дисгевзія, посилене сльозотечення, нечіткість зору, сухість очей, носова кровотеча, суха шкіра, астенія, підвищення АЛТ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія.

Нейтропенія будь-якого ступеня розвинулася у 84,1% пацієнтів, які отримували комбінацію (3-го ступеня у 58,0%, 4-го ступеня у 11,6%), порівняно з 3,5% при застосуванні фулвестранту з плацебо. Медіана часу до першого епізоду становила 15 днів, а медіана тривалості нейтропенії 3-го ступеня або вище — 16 днів. Про фебрильну нейтропенію повідомили у 3 пацієнтів (0,9%).

• Індуктори та інгібітори CYP3A4: фулвестрант окислюється CYP3A4 in vitro, проте клінічні дослідження взаємодії з рифампіцином (індуктором) і кетоконазолом (інгібітором) не виявили клінічно значущої зміни кліренсу фулвестранту. При застосуванні інгібіторів або індукторів CYP3A4 коригування дози не потрібне.
• Вплив на інші лікарські засоби: клінічне дослідження з чутливим субстратом CYP3A4 показало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4.
• Палбоцикліб та агоністи ЛГРГ: при поєднанні фулвестранту з палбоциклібом необхідно також ознайомитися з SmPC палбоциклібу. Жінкам у пре- та перименопаузі разом із комбінацією потрібен агоніст ЛГРГ.
• Антикоагулянти: оскільки фулвестрант вводять у м’яз, його слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію, а також у пацієнтів із геморагічним діатезом або тромбоцитопенією.
• Аналізи крові на естрадіол: оскільки фулвестрант структурно схожий на естрадіол, він може впливати на результати аналізів на естрадіол, що ґрунтуються на антитілах, і призводити до хибно завищених результатів.

Фулвестрант — рецептурний препарат для лікування раку молочної залози, який вводить медичний працівник. Кожну дозу 500 мг вводять у вигляді двох послідовних ін’єкцій по 5 мл (250 мг) повільно внутрішньом’язово, по одній в кожну сідницю (сідничну ділянку), витрачаючи 1–2 хвилини на кожну ін’єкцію. У дорсоглютеальній ділянці потрібна обережність, оскільки безпосередньо під нею проходить сідничний нерв. Детальні інструкції з введення наведено в розділі 6.6 SmPC; у кожній упаковці є захисні голки для шприців.

Рекомендована доза

• 500 мг (дві ін’єкції по 250 мг/5 мл) з інтервалом в один місяць, з додатковою дозою 500 мг через два тижні після початкової дози. Це стосується дорослих жінок, включно з літніми.
• У комбінації з палбоциклібом: доза фулвестранту та сама; дозу палбоциклібу див. у SmPC палбоциклібу. Перед початком комбінації та протягом усього лікування жінкам у пре- або перименопаузі слід призначати агоніст ЛГРГ відповідно до місцевої клінічної практики.

Коригування дози

У SmPC не наведено схеми зниження дози при побічних ефектах. Коригування дози не потрібне, якщо фулвестрант застосовують з інгібіторами або індукторами CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: застосовується звичайна доза для дорослих.
• Ниркова недостатність: коригування дози при легкій і помірній недостатності не потрібне. Безпеку та ефективність при тяжкій недостатності (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) не оцінювали, тому рекомендується обережність.
• Печінкова недостатність: коригування дози при легкій і помірній недостатності не потрібне, але експозиція може бути підвищена, тому застосовувати з обережністю. Даних при тяжкій печінковій недостатності немає; вона є протипоказанням.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність від народження до 18 років не встановлено, дозу рекомендувати не можна, і фулвестрант у цій групі не рекомендується.

Печінкова та ниркова недостатність

Фулвестрант слід застосовувати з обережністю при легкій і помірній печінковій недостатності та при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Тяжка печінкова недостатність є протипоказанням.

Геморагічні порушення та антикоагулянти

Через внутрішньом’язовий шлях введення фулвестрант слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із геморагічним діатезом або тромбоцитопенією, а також у тих, хто отримує антикоагулянтну терапію.

Тромбоемболія

Тромбоемболічні явища часто трапляються у жінок із поширеним раком молочної залози й спостерігалися в клінічних дослідженнях фулвестранту. Це слід враховувати при призначенні пацієнтам із групи ризику.

Нервові явища в місці ін’єкції

Після ін’єкції повідомлялося про ішіас, невралгію, нейропатичний біль і периферичну нейропатію. Слід дотримуватися особливої обережності в дорсоглютеальній ділянці введення через сідничний нерв, що проходить під нею.

Здоров’я кісток

Даних про довгостроковий вплив фулвестранту на кістки немає. Зважаючи на механізм дії, існує потенційний ризик остеопорозу.

Критичне вісцеральне захворювання

Ефективність і безпеку фулвестранту, у монотерапії або з палбоциклібом, не вивчали у пацієнтів із критичним вісцеральним захворюванням.

Лабораторні дослідження

Фулвестрант може впливати на результати аналізів на естрадіол, що ґрунтуються на антитілах, і давати хибно завищені рівні естрадіолу.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: пацієнтки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 2 років після останньої дози.
• Вагітність: протипоказаний. Фулвестрант проникав через плаценту у щурів і кролів після одноразових внутрішньом’язових доз, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, зокрема більшу кількість аномалій і випадків загибелі плода. Якщо вагітність настає під час лікування, пацієнтку необхідно поінформувати про потенційну небезпеку для плода та ризик втрати вагітності.
• Грудне вигодовування: його необхідно припинити на час лікування, а застосування в період лактації протипоказане. Фулвестрант переходить у молоко щурів у період лактації; невідомо, чи переходить він у грудне молоко людини.
• Фертильність: вплив фулвестранту на фертильність людини не вивчали.

Етанол, бензиловий спирт і бензилбензоат

Кожен шприц містить етанол у концентрації 10% (маса/об’єм), до 500 мг на ін’єкцію, що еквівалентно 12 мл пива або 5 мл вина. Це може бути шкідливим для людей з алкоголізмом і має враховуватися в групах високого ризику, таких як пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією. Бензиловий спирт (500 мг) може спричиняти алергічні реакції. Шприц також містить бензилбензоат (750 мг).

Вплив на керування транспортними засобами

Фулвестрант не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Астенія виникає дуже часто, тому пацієнтам, у яких вона виникає, слід бути обережними при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами.

Попередньо наповнені шприци зберігати й транспортувати в холодильнику при температурі 2–8 °C, в оригінальній упаковці для захисту від світла. Оскільки це препарат, що потребує охолодження, фулвестрант має залишатися в холодовому ланцюзі під час транспортування та зберігання до надходження в клініку.

Відхилення температури за межі 2–8 °C слід обмежувати. Уникати зберігання при температурі понад 30 °C і не перевищувати 28 днів, якщо середня температура зберігання нижча за 25 °C (але вища за 2–8 °C). Після відхилення препарат слід негайно повернути в холодильник. Відхилення мають кумулятивний вплив на якість, і ліміт у 28 днів не можна перевищувати протягом усього терміну придатності. Вплив температур нижче 2 °C не пошкоджує препарат за умови, що він не зберігається при температурі нижче −20 °C.

4 роки при зберіганні, як зазначено вище. Відхилення температури зараховуються до єдиного кумулятивного допуску в 28 днів протягом 4 років терміну придатності. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Відпускається лише за рецептом (Rx), за рецептом лікаря-спеціаліста, який лікує рак молочної залози. Фулвестрант вводить медичний працівник, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C. В упаковках міститься один або два попередньо наповнені шприци по 5 мл із захисними голками; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.