Fulwestrant

Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER) o powinowactwie do receptora porównywalnym z powinowactwem estradiolu. Blokuje stymulujące wzrost działanie estrogenu na hormonozależne komórki raka piersi i nie wykazuje własnej częściowej aktywności agonistycznej (estrogenopodobnej). Jest podawany w postaci długo działającego wstrzyknięcia domięśniowego, które wchłania się powoli.

Mechanizm działania

• Antagonizm receptora: fulwestrant wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorem estrogenowym w komórkach nowotworowych, dlatego estrogen nie może się już wiązać. Nie ma znanych działań agonistycznych.
• Downregulacja receptora: po związaniu następuje spadek poziomu białka ER, a związany receptor ulega degradacji. U kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi fulwestrant istotnie zmniejszał poziom białka ER w guzach ER-dodatnich w porównaniu z placebo.
• Receptor progesteronowy: ekspresja receptora progesteronowego również istotnie się zmniejszyła, co jest zgodne z brakiem jakiegokolwiek własnego działania estrogenopodobnego.
• Dawka i markery nowotworowe: u kobiet po menopauzie leczonych przed operacją 500 mg zmniejszało ER i marker proliferacji Ki67 w większym stopniu niż 250 mg.
• Komórki oporne na tamoksyfen: w badaniach laboratoryjnych hamował wzrost zarówno opornych na tamoksyfen, jak i wrażliwych na estrogeny ludzkich linii komórkowych raka piersi.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu domięśniowym fulwestrant wchłania się powoli, a maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 5 dniach. Schemat 500 mg doprowadza do ekspozycji w stanie stacjonarnym lub zbliżonej do niego w ciągu pierwszego miesiąca. W stanie stacjonarnym średnie wartości wynosiły: AUC 475 ng·dni/ml, Cmax 25,1 ng/ml i Cmin 16,3 ng/ml, przy różnicy do około 3-krotnej między wartością szczytową a minimalną. Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie od 50 do 500 mg.
• Dystrybucja: rozległa i szybka. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 3–5 l/kg, co wskazuje na dystrybucję głównie pozanaczyniową. Około 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z frakcjami lipoprotein o bardzo małej, małej i dużej gęstości.
• Metabolizm: nie został w pełni scharakteryzowany. Biorą w nim udział różne szlaki analogiczne do szlaków endogennych steroidów, a zidentyfikowane metabolity (17-keton, sulfon, 3-siarczan, 3- i 17-glukuronid) są mniej aktywne lub mają aktywność podobną do fulwestrantu. In vitro CYP3A4 jest jedynym enzymem P450 utleniającym fulwestrant, ale w organizmie przeważają prawdopodobnie szlaki niezależne od P450. Fulwestrant nie hamuje enzymów CYP450 in vitro.
• Eliminacja: jest wydalany głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim z kałem; mniej niż 1% pojawia się w moczu. Klirens jest wysoki (11 ± 1,7 ml/min/kg), co jest zgodne z wysokim współczynnikiem ekstrakcji wątrobowej. Po wstrzyknięciu domięśniowym końcowy okres półtrwania zależy od szybkości wchłaniania i jest szacowany na 50 dni.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja może być zwiększona w niewydolności wątroby, dlatego fulwestrant stosuje się ostrożnie w łagodnej do umiarkowanej niewydolności i jest on przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności. Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek.

Fulwestrant (Faslodex) jest wskazany:

• Monoterapia: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi z dodatnim wynikiem receptorów estrogenowych u kobiet po menopauzie, które nie były wcześniej leczone hormonoterapią lub u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub po leczeniu uzupełniającym lekami antyestrogenowymi albo progresja choroby w trakcie leczenia lekami antyestrogenowymi.
• W skojarzeniu z palbocyklibem: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych (HR) i ujemnym wynikiem receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymywały hormonoterapię. U kobiet w okresie przed- lub okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy łączyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

• Nadwrażliwość na fulwestrant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża i karmienie piersią (laktacja).
• Ciężka niewydolność wątroby.

W zbiorczych danych dotyczących monoterapii najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były odczyny w miejscu wstrzyknięcia, astenia, nudności i zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP). Podane poniżej częstości pochodzą z grup otrzymujących 500 mg w głównych badaniach (CONFIRM, FINDER 1 i 2, NEWEST i FALCON); jeśli dane zbiorcze i dane z badania FALCON się różnią, podano wyższą częstość. Uwzględniają one wszystkie zgłoszone zdarzenia, niezależnie od tego, czy badacz powiązał je z leczeniem, dlatego w przypadku jadłowstrętu, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, bólu pleców i astenii nie można oddzielić odsetka przypadków wynikających z działania fulwestrantu od choroby podstawowej. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg w tych danych wynosiła 6,5 miesiąca.

Bardzo częste (≥1/10): reakcje nadwrażliwości, uderzenia gorąca, nudności, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP), wysypka, bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe, astenia, odczyny w miejscu wstrzyknięcia.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia układu moczowego, zmniejszenie liczby płytek krwi, jadłowstręt, ból głowy, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, wymioty, biegunka, zwiększone stężenie bilirubiny, ból pleców, krwawienie z pochwy, neuropatia obwodowa, rwa kulszowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje anafilaktyczne, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność gamma-GT, drożdżyca pochwy (kandydoza), upławy, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, nerwoból.

Określenie odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie obejmuje krwawienia i siniaków w miejscu wstrzyknięcia, rwy kulszowej, nerwobólu ani neuropatii obwodowej, które są wymienione osobno. Ból stawów i mięśniowo-szkieletowy to głównie bóle stawów (artralgia), rzadziej ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni lub ból kończyn. Niewydolność wątroby i nerwoból nie wystąpiły w głównych badaniach, dlatego ich kategoria „niezbyt częste” jest statystyczną granicą górną, a nie zaobserwowaną częstością.

Reakcje anafilaktyczne, niewydolność i zapalenie wątroby, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa oraz zdarzenia nerwowe w miejscu wstrzyknięcia (rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny, neuropatia obwodowa) są najważniejszymi ciężkimi reakcjami. W badaniu FALCON bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe zgłosiło 65 pacjentów leczonych fulwestrantem (31,2%); około dwie trzecie tych zgłoszeń wystąpiło w ciągu pierwszych 3 miesięcy, a żadne nie było stopnia 3 lub wyższego ani nie doprowadziło do zmiany dawki czy zaprzestania leczenia.

Skojarzenie z palbocyklibem

Profil bezpieczeństwa skojarzenia pochodzi od 517 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym w badaniu PALOMA3 (345 otrzymywało fulwestrant z palbocyklibem, 172 fulwestrant z placebo). Najczęstszymi reakcjami dowolnego stopnia (≥20%) były neutropenia, leukopenia, zakażenia, zmęczenie, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub wyższego (≥2%) były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększona aktywność AspAT, małopłytkowość i zmęczenie.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zmniejszony apetyt, nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, łysienie, wysypka, zmęczenie, gorączka, zwiększona aktywność AspAT.

Częste (≥1/100 do <1/10): zaburzenia smaku, zwiększone łzawienie, nieostre widzenie, suchość oka, krwawienie z nosa, suchość skóry, astenia, zwiększona aktywność AlAT.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia z gorączką.

Neutropenia dowolnego stopnia wystąpiła u 84,1% pacjentów otrzymujących skojarzenie (stopnia 3 u 58,0%, stopnia 4 u 11,6%) w porównaniu z 3,5% w grupie otrzymującej fulwestrant z placebo. Mediana czasu do pierwszego epizodu wynosiła 15 dni, a mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3 lub wyższego wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 3 pacjentów (0,9%).

• Induktory i inhibitory CYP3A4: fulwestrant jest utleniany przez CYP3A4 in vitro, ale kliniczne badania interakcji z ryfampicyną (induktorem) i ketokonazolem (inhibitorem) nie wykazały klinicznie istotnej zmiany klirensu fulwestrantu. W przypadku inhibitorów lub induktorów CYP3A4 nie jest konieczne dostosowanie dawki.
• Wpływ na inne leki: badanie kliniczne z wrażliwym substratem CYP3A4 wykazało, że fulwestrant nie hamuje CYP3A4.
• Palbocyklib i agoniści LHRH: gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z SmPC palbocyklibu. Kobiety przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym wymagają agonisty LHRH równolegle ze skojarzeniem.
• Leki przeciwzakrzepowe: ponieważ fulwestrant jest wstrzykiwany do mięśnia, należy go stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leczenie przeciwzakrzepowe oraz u pacjentów ze skazą krwotoczną lub małopłytkowością.
• Badania krwi na estradiol: ponieważ fulwestrant jest strukturalnie podobny do estradiolu, może zakłócać oznaczenia estradiolu oparte na przeciwciałach i powodować fałszywie zawyżone wyniki.

Fulwestrant jest lekiem wydawanym na receptę, stosowanym w raku piersi, który wstrzykuje pracownik ochrony zdrowia. Każdą dawkę 500 mg podaje się w postaci dwóch kolejnych wstrzyknięć po 5 ml (250 mg) w powolnym wstrzyknięciu domięśniowym, po jednym w każdy pośladek (okolica pośladkowa), przy czym każde wstrzyknięcie trwa 1–2 minuty. W okolicy grzbietowo-pośladkowej należy zachować ostrożność, ponieważ tuż pod nią przebiega nerw kulszowy. Szczegółowe instrukcje podawania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC; każde opakowanie zawiera igły zabezpieczające do strzykawek.

Zalecana dawka

• 500 mg (dwa wstrzyknięcia po 250 mg/5 ml) w odstępach jednego miesiąca, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po dawce początkowej. Dotyczy to dorosłych kobiet, w tym osób w podeszłym wieku.
• W skojarzeniu z palbocyklibem: dawka fulwestrantu jest taka sama; dawkę palbocyklibu podano w SmPC palbocyklibu. Przed rozpoczęciem skojarzenia i przez cały czas leczenia kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym powinny być leczone agonistą LHRH zgodnie z lokalną praktyką kliniczną.

Dostosowanie dawki

W SmPC nie podano schematu zmniejszania dawki z powodu działań niepożądanych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy fulwestrant jest podawany z inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.
• Niewydolność nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności w ciężkiej niewydolności (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność.
• Niewydolność wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności, ale ekspozycja może być zwiększona, dlatego należy stosować ostrożnie. Brak danych w ciężkiej niewydolności wątroby, która jest przeciwwskazaniem.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności od urodzenia do 18 lat, nie można zalecić żadnej dawki, a fulwestrantu nie zaleca się w tej grupie.

Niewydolność wątroby i nerek

Fulwestrant należy stosować ostrożnie w łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby oraz w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Ciężka niewydolność wątroby jest przeciwwskazaniem.

Zaburzenia krwotoczne i leki przeciwzakrzepowe

Ze względu na drogę domięśniową fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skazą krwotoczną lub małopłytkowością oraz u pacjentów przyjmujących leczenie przeciwzakrzepowe.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe są częste u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i obserwowano je w badaniach klinicznych fulwestrantu. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leku pacjentom z grupy ryzyka.

Zdarzenia nerwowe w miejscu wstrzyknięcia

Po wstrzyknięciu zgłaszano rwę kulszową, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatię obwodową. W miejscu wstrzyknięcia grzbietowo-pośladkowym należy zachować szczególną ostrożność ze względu na leżący pod nim nerw kulszowy.

Zdrowie kości

Brak danych długoterminowych dotyczących wpływu fulwestrantu na kości. Ze względu na mechanizm działania istnieje potencjalne ryzyko osteoporozy.

Krytyczna choroba trzewna

Skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu, w monoterapii lub z palbocyklibem, nie badano u pacjentów z krytyczną chorobą trzewną.

Badania laboratoryjne

Fulwestrant może zakłócać oznaczenia estradiolu oparte na przeciwciałach i dawać fałszywie zawyżone stężenia estradiolu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: przeciwwskazane. Fulwestrant przenikał przez łożysko u szczurów i królików po pojedynczych dawkach domięśniowych, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym większą liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów. Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i ryzyku utraty ciąży.
• Karmienie piersią: należy je przerwać w trakcie leczenia, a stosowanie w okresie laktacji jest przeciwwskazane. Fulwestrant przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego.
• Płodność: wpływ fulwestrantu na płodność u ludzi nie był badany.

Etanol, alkohol benzylowy i benzoesan benzylu

Każda ampułko-strzykawka zawiera 10% m/v etanolu, do 500 mg na wstrzyknięcie, co odpowiada 12 ml piwa lub 5 ml wina. Może to być szkodliwe dla osób z alkoholizmem i należy to wziąć pod uwagę w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Alkohol benzylowy (500 mg) może powodować reakcje alergiczne. Ampułko-strzykawka zawiera również benzoesan benzylu (750 mg).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fulwestrant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Astenia jest zgłaszana bardzo często, dlatego pacjenci, u których ona występuje, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Ampułko-strzykawki przechowywać i transportować w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Ponieważ jest to produkt wymagający przechowywania w chłodzie, fulwestrant musi pozostawać w łańcuchu chłodniczym podczas transportu i przechowywania, aż dotrze do kliniki.

Należy ograniczać odchylenia temperatury poza zakres 2–8 °C. Unikać przechowywania w temperaturze powyżej 30 °C i nie przekraczać 28 dni, gdy średnia temperatura przechowywania jest niższa niż 25 °C (ale wyższa niż 2–8 °C). Po odchyleniu temperatury produkt należy niezwłocznie umieścić z powrotem w lodówce. Odchylenia mają skumulowany wpływ na jakość, a limitu 28 dni nie wolno przekraczać w całym okresie ważności. Narażenie na temperatury poniżej 2 °C nie uszkadza produktu, pod warunkiem że nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej −20 °C.

4 lata przy przechowywaniu w opisany powyżej sposób. Odchylenia temperatury wliczają się do jednego łącznego limitu 28 dni w trakcie 4-letniego okresu ważności. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarza specjalisty leczącego raka piersi. Fulwestrant jest wstrzykiwany przez pracownika ochrony zdrowia, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Opakowania zawierają jedną lub dwie ampułko-strzykawki po 5 ml z igłami zabezpieczającymi; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.