Fulvestrant

Fulvestrant ist ein kompetitiver Antagonist des Östrogenrezeptors (ER) mit einer Affinität zum Rezeptor, die mit der von Estradiol vergleichbar ist. Es blockiert die wachstumsfördernden Wirkungen von Östrogen auf hormonabhängige Brustkrebszellen und besitzt selbst keine partielle agonistische (östrogenartige) Aktivität. Es wird als lang wirksame intramuskuläre Injektion gegeben, die langsam resorbiert wird.

Wirkmechanismus

• Rezeptorantagonismus: Fulvestrant bindet kompetitiv und reversibel an den Östrogenrezeptor in Krebszellen, sodass Östrogen nicht mehr binden kann. Es hat keine bekannten agonistischen Wirkungen.
• Herunterregulierung des Rezeptors: Auf die Bindung folgt ein Rückgang des ER-Proteinspiegels, und der gebundene Rezeptor wird abgebaut. Bei postmenopausalen Frauen mit primärem Brustkrebs verringerte Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant.
• Progesteronrezeptor: Auch die Expression des Progesteronrezeptors nahm signifikant ab, im Einklang mit dem Fehlen jeglicher eigenen östrogenartigen Wirkung.
• Dosis und Tumormarker: Bei postmenopausalen Frauen, die vor der Operation behandelt wurden, senkten 500 mg das ER und den Proliferationsmarker Ki67 stärker als 250 mg.
• Tamoxifen-resistente Zellen: In Laborstudien hemmte es das Wachstum sowohl Tamoxifen-resistenter als auch östrogenempfindlicher humaner Brustkrebszelllinien.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach intramuskulärer Injektion wird Fulvestrant langsam resorbiert, und maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 5 Tagen erreicht. Das 500-mg-Schema führt innerhalb des ersten Monats zu einer Exposition im oder nahe am Steady State. Im Steady State betrugen die Mittelwerte AUC 475 ng·Tage/ml, Cmax 25,1 ng/ml und Cmin 16,3 ng/ml, mit einem Unterschied von bis zu etwa dem 3-Fachen zwischen Spitzen- und Talspiegel. Die Exposition ist zwischen 50 und 500 mg ungefähr dosisproportional.
• Verteilung: ausgedehnt und rasch. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 3–5 l/kg, was auf eine überwiegend extravaskuläre Verteilung hindeutet. Etwa 99 % sind an Plasmaproteine gebunden, vor allem an die Lipoproteinfraktionen mit sehr niedriger, niedriger und hoher Dichte.
• Metabolismus: nicht vollständig charakterisiert. Beteiligt sind mehrere Stoffwechselwege, die denen endogener Steroide analog sind, und die identifizierten Metaboliten (17-Keton, Sulfon, 3-Sulfat, 3- und 17-Glucuronid) sind entweder weniger aktiv oder ähnlich aktiv wie Fulvestrant. In vitro ist CYP3A4 das einzige P450-Enzym, das Fulvestrant oxidiert, im Körper scheinen jedoch nicht von P450 abhängige Wege zu überwiegen. Fulvestrant hemmt CYP450-Enzyme in vitro nicht.
• Elimination: Es wird hauptsächlich in Form von Metaboliten ausgeschieden, überwiegend mit den Fäzes; weniger als 1 % erscheint im Urin. Die Clearance ist hoch (11 ± 1,7 ml/min/kg), im Einklang mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate. Nach intramuskulärer Injektion wird die terminale Halbwertszeit von der Resorptionsrate bestimmt und auf 50 Tage geschätzt.
• Besondere Patientengruppen: Bei Leberfunktionsstörung kann die Exposition erhöht sein; daher wird Fulvestrant bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung mit Vorsicht angewendet und ist bei schwerer Funktionsstörung kontraindiziert. Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Fulvestrant (Faslodex) ist angezeigt:

• Monotherapie: Östrogenrezeptor-positiver, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die bisher nicht mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden, oder bei denen ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Antiöstrogen-Therapie oder eine Progression der Erkrankung unter einer Antiöstrogen-Therapie aufgetreten ist.
• In Kombination mit Palbociclib: Hormonrezeptor (HR)-positiver, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die Kombination mit Palbociclib mit einem LHRH-Agonisten (luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) kombiniert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Fulvestrant oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft und Stillzeit (Laktation).
• Schwere Leberfunktionsstörung.

In den gepoolten Monotherapie-Daten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle, Asthenie, Übelkeit und erhöhte Leberenzyme (ALT, AST, AP). Die unten genannten Häufigkeiten stammen aus den 500-mg-Gruppen der Hauptstudien (CONFIRM, FINDER 1 und 2, NEWEST und FALCON); wo sich die gepoolten Daten und FALCON unterscheiden, ist die höhere Häufigkeit angegeben. Sie erfassen alle berichteten Ereignisse, unabhängig davon, ob die Prüfärztin oder der Prüfarzt sie mit der Behandlung in Verbindung brachte; daher lässt sich bei Anorexie, venöser Thromboembolie, erhöhten Leberenzymen und erhöhtem Bilirubin, Rückenschmerzen und Asthenie der auf Fulvestrant entfallende Anteil nicht von der Grunderkrankung trennen. Die mediane Dauer der Behandlung mit Fulvestrant 500 mg betrug in diesen Daten 6,5 Monate.

Sehr häufig (≥1/10): Überempfindlichkeitsreaktionen, Hitzewallungen, Übelkeit, erhöhte Leberenzyme (ALT, AST, AP), Hautausschlag, Gelenk- und Skelettmuskelschmerzen, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektionen, verminderte Thrombozytenzahl, Anorexie, Kopfschmerzen, venöse Thromboembolie, Erbrechen, Diarrhö, erhöhtes Bilirubin, Rückenschmerzen, vaginale Blutungen, periphere Neuropathie, Ischialgie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): anaphylaktische Reaktionen, Leberversagen, Hepatitis, erhöhte Gamma-GT, vaginale Moniliasis (Soor), Leukorrhö, Blutung an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Neuralgie.

Der Begriff Reaktionen an der Injektionsstelle schließt Blutungen und Blutergüsse an der Injektionsstelle, Ischialgie, Neuralgie und periphere Neuropathie nicht ein; diese sind gesondert aufgeführt. Bei Gelenk- und Skelettmuskelschmerzen handelt es sich meist um Arthralgie, seltener um Skelettmuskelschmerzen, Myalgie oder Schmerzen in den Gliedmaßen. Leberversagen und Neuralgie traten in den Hauptstudien nicht auf; ihre Kategorie „gelegentlich“ ist daher eine statistische Obergrenze und keine beobachtete Rate.

Anaphylaktische Reaktionen, Leberversagen und Hepatitis, venöse Thromboembolie sowie nervenbezogene Ereignisse an der Injektionsstelle (Ischialgie, Neuralgie, neuropathische Schmerzen, periphere Neuropathie) sind die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen. In der FALCON-Studie wurden Gelenk- und Skelettmuskelschmerzen von 65 mit Fulvestrant behandelten Patienten (31,2 %) berichtet; etwa zwei Drittel dieser Meldungen traten in den ersten 3 Monaten auf, und keine war vom Grad 3 oder höher oder führte zu einer Dosisänderung oder zum Abbruch der Behandlung.

Kombination mit Palbociclib

Das Sicherheitsprofil der Kombination stammt von 517 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie PALOMA3 (345 unter Fulvestrant plus Palbociclib, 172 unter Fulvestrant plus Placebo). Die häufigsten Reaktionen jeden Grades (≥20 %) waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Fatigue, Übelkeit, Anämie, Stomatitis, Diarrhö, Thrombozytopenie und Erbrechen. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (≥2 %) waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte AST, Thrombozytopenie und Fatigue.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, verminderter Appetit, Übelkeit, Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen, Alopezie, Hautausschlag, Fatigue, Fieber, erhöhte AST.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Dysgeusie, vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Epistaxis, trockene Haut, Asthenie, erhöhte ALT.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie.

Eine Neutropenie jeden Grades trat bei 84,1 % der Patienten unter der Kombination auf (Grad 3 bei 58,0 %, Grad 4 bei 11,6 %), verglichen mit 3,5 % unter Fulvestrant plus Placebo. Die mediane Zeit bis zur ersten Episode betrug 15 Tage, und die mediane Dauer einer Neutropenie vom Grad 3 oder höher betrug 16 Tage. Eine febrile Neutropenie wurde bei 3 Patienten (0,9 %) berichtet.

• CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren: Fulvestrant wird in vitro durch CYP3A4 oxidiert, doch klinische Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin (einem Induktor) und Ketoconazol (einem Inhibitor) zeigten keine klinisch relevante Änderung der Clearance von Fulvestrant. Bei CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Wirkung auf andere Arzneimittel: Eine klinische Studie mit einem empfindlichen CYP3A4-Substrat zeigte, dass Fulvestrant CYP3A4 nicht hemmt.
• Palbociclib und LHRH-Agonisten: Wird Fulvestrant mit Palbociclib kombiniert, muss auch die Fachinformation von Palbociclib gelesen werden. Prä- und perimenopausale Frauen benötigen zusätzlich zur Kombination einen LHRH-Agonisten.
• Antikoagulanzien: Da Fulvestrant in den Muskel injiziert wird, ist es bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sowie bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder Thrombozytopenie mit Vorsicht anzuwenden.
• Estradiol-Bluttests: Da Fulvestrant dem Estradiol strukturell ähnlich ist, kann es antikörperbasierte Estradiol-Assays stören und fälschlich erhöhte Ergebnisse verursachen.

Fulvestrant ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel gegen Brustkrebs, das von medizinischem Fachpersonal injiziert wird. Jede Dosis von 500 mg wird als zwei aufeinanderfolgende Injektionen zu je 5 ml (250 mg) durch langsame intramuskuläre Injektion gegeben, eine in jede Gesäßhälfte (Glutealregion), wobei jede Injektion 1–2 Minuten dauert. An der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht geboten, da der Ischiasnerv dicht darunter verläuft. Ausführliche Hinweise zur Verabreichung stehen in Abschnitt 6.6 der Fachinformation; jede Packung enthält Sicherheitsnadeln für die Spritzen.

Empfohlene Dosis

• 500 mg (zwei Injektionen zu je 250 mg/5 ml) im Abstand von einem Monat, mit einer zusätzlichen Dosis von 500 mg zwei Wochen nach der Anfangsdosis. Dies gilt für erwachsene Frauen, einschließlich älterer Frauen.
• In Kombination mit Palbociclib: Die Dosis von Fulvestrant ist dieselbe; die Dosis von Palbociclib ist der Fachinformation von Palbociclib zu entnehmen. Prä- oder perimenopausale Frauen sollten vor Beginn der Kombination und während der gesamten Behandlung gemäß der lokalen klinischen Praxis mit einem LHRH-Agonisten behandelt werden.

Dosisanpassungen

In der Fachinformation ist kein Schema für Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen angegeben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fulvestrant mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Es gilt die übliche Erwachsenendosis.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht, daher wird Vorsicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung, die Exposition kann jedoch erhöht sein, daher ist Vorsicht geboten. Zur schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor; sie ist eine Gegenanzeige.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren sind nicht erwiesen, es kann keine Dosis empfohlen werden, und Fulvestrant wird in dieser Gruppe nicht empfohlen.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Fulvestrant ist bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung und bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden. Eine schwere Leberfunktionsstörung ist eine Gegenanzeige.

Blutungsstörungen und Antikoagulanzien

Aufgrund des intramuskulären Applikationswegs sollte Fulvestrant bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten unter Antikoagulanzientherapie mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie

Thromboembolische Ereignisse sind bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs häufig und wurden in klinischen Studien mit Fulvestrant beobachtet. Dies sollte bei der Verordnung für Risikopatienten berücksichtigt werden.

Nervenereignisse an der Injektionsstelle

Nach der Injektion wurden Ischialgie, Neuralgie, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie berichtet. An der dorsoglutealen Injektionsstelle ist wegen des darunterliegenden Ischiasnervs besondere Sorgfalt erforderlich.

Knochengesundheit

Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirkung von Fulvestrant auf den Knochen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus besteht ein potenzielles Osteoporoserisiko.

Kritische viszerale Erkrankung

Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant, allein oder mit Palbociclib, wurden bei Patienten mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht.

Laboruntersuchungen

Fulvestrant kann antikörperbasierte Estradiol-Assays stören und zu fälschlich erhöhten Estradiolwerten führen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 2 Jahre nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: kontraindiziert. Fulvestrant passierte bei Ratten und Kaninchen nach einmaligen intramuskulären Dosen die Plazenta, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, darunter vermehrte fetale Anomalien und Todesfälle. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fetus und das Risiko eines Schwangerschaftsverlusts aufgeklärt werden.
• Stillzeit: Das Stillen muss während der Behandlung beendet werden, und die Anwendung während der Laktation ist kontraindiziert. Fulvestrant geht bei laktierenden Ratten in die Milch über; ob es in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt.
• Fertilität: Die Auswirkungen von Fulvestrant auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht.

Ethanol, Benzylalkohol und Benzylbenzoat

Jede Spritze enthält 10 % (m/V) Ethanol, bis zu 500 mg pro Injektion, entsprechend 12 ml Bier oder 5 ml Wein. Dies kann für Menschen mit Alkoholkrankheit schädlich sein und sollte bei Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie berücksichtigt werden. Benzylalkohol (500 mg) kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die Spritze enthält außerdem Benzylbenzoat (750 mg).

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Fulvestrant hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Asthenie wird sehr häufig berichtet; Patienten, bei denen sie auftritt, sollten daher beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Die Fertigspritzen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und transportieren, in der Originalverpackung, um sie vor Licht zu schützen. Da es sich um ein gekühlt zu lagerndes Produkt handelt, muss Fulvestrant während Transport und Lagerung in der Kühlkette bleiben, bis es die Klinik erreicht.

Temperaturabweichungen außerhalb von 2–8 °C sollten begrenzt werden. Eine Lagerung über 30 °C ist zu vermeiden, und 28 Tage dürfen nicht überschritten werden, wenn die durchschnittliche Lagertemperatur unter 25 °C liegt (aber über 2–8 °C). Nach einer Abweichung ist das Produkt sofort wieder in den Kühlschrank zu legen. Abweichungen wirken sich kumulativ auf die Qualität aus, und die 28-Tage-Grenze darf über die gesamte Haltbarkeitsdauer nicht überschritten werden. Die Einwirkung von Temperaturen unter 2 °C schädigt das Produkt nicht, sofern es nicht unter −20 °C gelagert wird.

4 Jahre bei Lagerung wie oben beschrieben. Temperaturabweichungen zählen zu einem einzigen kumulativen Kontingent von 28 Tagen über die Haltbarkeitsdauer von 4 Jahren. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung einer Fachärztin oder eines Facharztes, die oder der Brustkrebs behandelt. Fulvestrant wird von medizinischem Fachpersonal injiziert und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Die Packungen enthalten eine oder zwei Fertigspritzen zu je 5 ml mit Sicherheitsnadeln; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.