Fulvestrant

Fulvestrant es un antagonista competitivo del receptor de estrógenos (ER) con una afinidad por el receptor comparable a la del estradiol. Bloquea las acciones de los estrógenos que favorecen el crecimiento sobre las células de cáncer de mama hormonodependientes y no tiene actividad agonista parcial (estrogénica) propia. Se administra como una inyección intramuscular de acción prolongada que se absorbe lentamente.

Mecanismo de acción

• Antagonismo del receptor: fulvestrant se une de forma competitiva y reversible al receptor de estrógenos de las células cancerosas, de modo que los estrógenos ya no pueden unirse. No tiene efectos agonistas conocidos.
• Regulación a la baja del receptor: a la unión sigue un descenso del nivel de la proteína ER, y el receptor unido se degrada. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario, fulvestrant redujo de forma significativa la proteína ER en los tumores ER positivos en comparación con placebo.
• Receptor de progesterona: la expresión del receptor de progesterona también disminuyó de forma significativa, lo que concuerda con la ausencia de cualquier efecto estrogénico intrínseco.
• Dosis y marcadores tumorales: en mujeres posmenopáusicas tratadas antes de la cirugía, 500 mg redujeron el ER y el marcador de proliferación Ki67 en mayor medida que 250 mg.
• Células resistentes al tamoxifeno: en estudios de laboratorio inhibió el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama humano tanto resistentes al tamoxifeno como sensibles a los estrógenos.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección intramuscular, fulvestrant se absorbe lentamente y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de unos 5 días. La pauta de 500 mg lleva la exposición al estado estacionario, o cerca de él, durante el primer mes. En el estado estacionario, los valores medios fueron AUC 475 ng·días/ml, Cmax 25,1 ng/ml y Cmin 16,3 ng/ml, con una diferencia de hasta unas 3 veces entre el pico y el valle. La exposición es aproximadamente proporcional a la dosis entre 50 y 500 mg.
• Distribución: amplia y rápida. El volumen de distribución aparente en el estado estacionario es de unos 3–5 l/kg, lo que sugiere una distribución principalmente extravascular. Aproximadamente el 99 % se une a las proteínas plasmáticas, sobre todo a las fracciones de lipoproteínas de muy baja, baja y alta densidad.
• Metabolismo: no está plenamente caracterizado. Intervienen varias vías análogas a las de los esteroides endógenos, y los metabolitos identificados (17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- y 17-glucurónido) son menos activos o tienen una actividad similar a la de fulvestrant. In vitro, CYP3A4 es la única enzima P450 que oxida fulvestrant, pero en el organismo parecen predominar las vías no dependientes de P450. Fulvestrant no inhibe las enzimas CYP450 in vitro.
• Eliminación: se elimina principalmente en forma de metabolitos, sobre todo en las heces; menos del 1 % aparece en la orina. El aclaramiento es alto (11 ± 1,7 ml/min/kg), lo que concuerda con un coeficiente de extracción hepática elevado. Tras la inyección intramuscular, la semivida terminal depende de la velocidad de absorción y se estima en 50 días.
• Poblaciones especiales: la exposición puede aumentar en la insuficiencia hepática, por lo que fulvestrant se utiliza con precaución en la insuficiencia leve a moderada y está contraindicado en la insuficiencia grave. No se recomienda ajustar la dosis en la insuficiencia renal leve a moderada.

Fulvestrant (Faslodex) está indicado:

• Monoterapia: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores de estrógenos positivos en mujeres posmenopáusicas que no han recibido tratamiento previo con terapia endocrina, o que presentan recidiva de la enfermedad durante o después del tratamiento adyuvante con antiestrógenos, o progresión de la enfermedad con tratamiento antiestrogénico.
• En combinación con palbociclib: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (RH) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en mujeres que han recibido terapia endocrina previa. En mujeres pre- o perimenopáusicas, la combinación con palbociclib se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

• Hipersensibilidad a fulvestrant o a alguno de los excipientes.
• Embarazo y lactancia materna (período de lactancia).
• Insuficiencia hepática grave.

En los datos agrupados de monoterapia, los efectos adversos notificados con más frecuencia fueron las reacciones en el lugar de la inyección, la astenia, las náuseas y el aumento de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP). Las frecuencias que se indican a continuación proceden de los grupos de 500 mg de los estudios principales (CONFIRM, FINDER 1 y 2, NEWEST y FALCON); cuando los datos agrupados y FALCON difieren, se muestra la frecuencia más alta. Contabilizan todos los acontecimientos notificados, con independencia de que el investigador los relacionara o no con el tratamiento, por lo que, en el caso de la anorexia, el tromboembolismo venoso, el aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, el dolor de espalda y la astenia, la parte debida a fulvestrant no puede separarse de la enfermedad subyacente. La duración mediana del tratamiento con fulvestrant 500 mg en estos datos fue de 6,5 meses.

Muy frecuentes (≥1/10): reacciones de hipersensibilidad, sofocos, náuseas, aumento de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), erupción cutánea, dolor articular y musculoesquelético, astenia, reacciones en el lugar de la inyección.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones del tracto urinario, disminución del recuento de plaquetas, anorexia, cefalea, tromboembolismo venoso, vómitos, diarrea, aumento de la bilirrubina, dolor de espalda, hemorragia vaginal, neuropatía periférica, ciática.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones anafilácticas, insuficiencia hepática, hepatitis, aumento de la gamma-GT, candidiasis vaginal (moniliasis), leucorrea, hemorragia en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar de la inyección, neuralgia.

El término reacciones en el lugar de la inyección no incluye la hemorragia ni los hematomas en el lugar de la inyección, la ciática, la neuralgia ni la neuropatía periférica, que se enumeran por separado. El dolor articular y musculoesquelético corresponde sobre todo a artralgia, y con menor frecuencia a dolor musculoesquelético, mialgia o dolor en las extremidades. La insuficiencia hepática y la neuralgia no se produjeron en los estudios principales, por lo que su categoría «poco frecuentes» es un límite superior estadístico y no una tasa observada.

Las reacciones anafilácticas, la insuficiencia hepática y la hepatitis, el tromboembolismo venoso y los acontecimientos relacionados con los nervios en el lugar de la inyección (ciática, neuralgia, dolor neuropático, neuropatía periférica) son las reacciones graves más importantes. En el estudio FALCON, el dolor articular y musculoesquelético fue notificado por 65 pacientes tratados con fulvestrant (31,2 %); aproximadamente dos tercios de estas notificaciones se produjeron en los primeros 3 meses, y ninguna fue de grado 3 o superior ni dio lugar a un cambio de dosis ni a la interrupción del tratamiento.

Combinación con palbociclib

El perfil de seguridad de la combinación procede de 517 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con RH positivo y HER2 negativo del estudio PALOMA3 (345 con fulvestrant más palbociclib, 172 con fulvestrant más placebo). Las reacciones más frecuentes de cualquier grado (≥20 %) fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, fatiga, náuseas, anemia, estomatitis, diarrea, trombocitopenia y vómitos. Las reacciones más frecuentes de grado 3 o superior (≥2 %) fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, aumento de la AST, trombocitopenia y fatiga.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, disminución del apetito, náuseas, estomatitis, diarrea, vómitos, alopecia, erupción cutánea, fatiga, pirexia, aumento de la AST.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disgeusia, aumento del lagrimeo, visión borrosa, ojo seco, epistaxis, piel seca, astenia, aumento de la ALT.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril.

La neutropenia de cualquier grado se produjo en el 84,1 % de los pacientes con la combinación (grado 3 en el 58,0 %, grado 4 en el 11,6 %), frente al 3,5 % con fulvestrant más placebo. La mediana del tiempo hasta el primer episodio fue de 15 días y la mediana de la duración de la neutropenia de grado 3 o superior fue de 16 días. Se notificó neutropenia febril en 3 pacientes (0,9 %).

• Inductores e inhibidores de CYP3A4: fulvestrant es oxidado por CYP3A4 in vitro, pero los estudios clínicos de interacción con rifampicina (un inductor) y ketoconazol (un inhibidor) no mostraron ningún cambio clínicamente relevante en el aclaramiento de fulvestrant. No es necesario ajustar la dosis con inhibidores o inductores de CYP3A4.
• Efecto sobre otros medicamentos: un estudio clínico con un sustrato sensible de CYP3A4 mostró que fulvestrant no inhibe CYP3A4.
• Palbociclib y agonistas de LHRH: cuando fulvestrant se combina con palbociclib, también debe leerse la ficha técnica de palbociclib. Las mujeres pre- y perimenopáusicas necesitan un agonista de LHRH junto con la combinación.
• Anticoagulantes: como fulvestrant se inyecta en el músculo, debe utilizarse con precaución en los pacientes que toman tratamiento anticoagulante y en los que tienen diátesis hemorrágica o trombocitopenia.
• Análisis de sangre de estradiol: dado que fulvestrant es estructuralmente similar al estradiol, puede interferir en los ensayos de estradiol basados en anticuerpos y causar resultados falsamente elevados.

Fulvestrant es un medicamento con receta para el cáncer de mama que es inyectado por un profesional sanitario. Cada dosis de 500 mg se administra como dos inyecciones consecutivas de 5 ml (250 mg) mediante inyección intramuscular lenta, una en cada nalga (región glútea), con una duración de 1–2 minutos por inyección. Se debe tener precaución en la zona dorsoglútea porque el nervio ciático se encuentra justo debajo. Las instrucciones detalladas de administración figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica; cada envase contiene agujas de seguridad para las jeringas.

Dosis recomendada

• 500 mg (dos inyecciones de 250 mg/5 ml) a intervalos de un mes, con una dosis adicional de 500 mg dos semanas después de la dosis inicial. Esto se aplica a mujeres adultas, incluidas las de edad avanzada.
• En combinación con palbociclib: la dosis de fulvestrant es la misma; para la dosis de palbociclib, consulte la ficha técnica de palbociclib. Antes de iniciar la combinación y durante todo el tratamiento, las mujeres pre- o perimenopáusicas deben recibir un agonista de LHRH según la práctica clínica local.

Ajustes de dosis

La ficha técnica no indica ningún esquema de reducción de dosis por efectos adversos. No es necesario ajustar la dosis cuando fulvestrant se administra con inhibidores o inductores de CYP3A4.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: se aplica la dosis habitual del adulto.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve a moderada. No se han evaluado la seguridad ni la eficacia en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), por lo que se recomienda precaución.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve a moderada, pero la exposición puede estar aumentada, por lo que debe utilizarse con precaución. No hay datos en la insuficiencia hepática grave, que es una contraindicación.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia desde el nacimiento hasta los 18 años, no se puede recomendar ninguna dosis y fulvestrant no se recomienda en este grupo.

Insuficiencia hepática y renal

Fulvestrant debe utilizarse con precaución en la insuficiencia hepática leve a moderada y en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). La insuficiencia hepática grave es una contraindicación.

Trastornos hemorrágicos y anticoagulantes

Debido a la vía intramuscular, fulvestrant debe utilizarse con precaución en pacientes con diátesis hemorrágica o trombocitopenia y en los que toman tratamiento anticoagulante.

Tromboembolia

Los episodios tromboembólicos son frecuentes en mujeres con cáncer de mama avanzado y se observaron en estudios clínicos con fulvestrant. Esto debe tenerse en cuenta al prescribirlo a pacientes de riesgo.

Acontecimientos nerviosos en el lugar de la inyección

Tras la inyección se han notificado ciática, neuralgia, dolor neuropático y neuropatía periférica. Se debe tener especial cuidado en la zona de inyección dorsoglútea debido al nervio ciático subyacente.

Salud ósea

No hay datos a largo plazo sobre el efecto de fulvestrant en el hueso. Debido a su mecanismo de acción, existe un riesgo potencial de osteoporosis.

Enfermedad visceral crítica

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de fulvestrant, solo o con palbociclib, en pacientes con enfermedad visceral crítica.

Pruebas de laboratorio

Fulvestrant puede interferir en los ensayos de estradiol basados en anticuerpos y dar niveles de estradiol falsamente elevados.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las pacientes con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 años después de la última dosis.
• Embarazo: contraindicado. Fulvestrant atravesó la placenta en ratas y conejos tras dosis intramusculares únicas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, con más anomalías y muertes fetales. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe informarse a la paciente del posible peligro para el feto y del riesgo de pérdida del embarazo.
• Lactancia materna: debe interrumpirse durante el tratamiento, y su uso durante la lactancia está contraindicado. Fulvestrant pasa a la leche de ratas lactantes; se desconoce si pasa a la leche materna humana.
• Fertilidad: no se han estudiado los efectos de fulvestrant sobre la fertilidad humana.

Etanol, alcohol bencílico y benzoato de bencilo

Cada jeringa contiene etanol al 10 % p/v, hasta 500 mg por inyección, equivalente a 12 ml de cerveza o 5 ml de vino. Esto puede ser perjudicial para las personas con alcoholismo y debe tenerse en cuenta en los grupos de alto riesgo, como los pacientes con hepatopatía o epilepsia. El alcohol bencílico (500 mg) puede causar reacciones alérgicas. La jeringa contiene además benzoato de bencilo (750 mg).

Efecto sobre la conducción

Fulvestrant no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La astenia se notifica con mucha frecuencia, por lo que los pacientes que la presenten deben tener cuidado al conducir o manejar maquinaria.

Conservar y transportar las jeringas precargadas en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlas de la luz. Al tratarse de un producto refrigerado, fulvestrant debe mantenerse en cadena de frío durante el transporte y la conservación hasta que llegue a la clínica.

Deben limitarse las desviaciones de temperatura fuera del intervalo de 2–8 °C. Evitar la conservación por encima de 30 °C y no superar los 28 días cuando la temperatura media de conservación sea inferior a 25 °C (pero superior a 2–8 °C). Tras una desviación, devolver inmediatamente el producto a la nevera. Las desviaciones tienen un efecto acumulativo sobre la calidad, y el límite de 28 días no debe superarse a lo largo de todo el período de validez. La exposición a temperaturas inferiores a 2 °C no daña el producto siempre que no se conserve por debajo de −20 °C.

4 años si se conserva como se indica anteriormente. Las desviaciones de temperatura cuentan para un único margen acumulativo de 28 días durante los 4 años del período de validez. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), con receta de un médico especialista que trata el cáncer de mama. Fulvestrant es inyectado por un profesional sanitario, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Los envases contienen una o dos jeringas precargadas de 5 ml con agujas de seguridad; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.