Fulvestrant

Fulvestrant è un antagonista competitivo del recettore degli estrogeni (ER) con un’affinità per il recettore paragonabile a quella dell’estradiolo. Blocca le azioni degli estrogeni che favoriscono la crescita sulle cellule del carcinoma mammario ormono-dipendente e non ha attività agonista parziale (estrogeno-simile) propria. Viene somministrato come iniezione intramuscolare a lunga durata d’azione che viene assorbita lentamente.

Meccanismo d’azione

• Antagonismo recettoriale: fulvestrant si lega in modo competitivo e reversibile al recettore degli estrogeni nelle cellule tumorali, per cui gli estrogeni non possono più legarsi. Non ha effetti agonisti noti.
• Down-regolazione del recettore: al legame segue una diminuzione del livello della proteina ER e il recettore legato viene degradato. Nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario, fulvestrant ha ridotto in modo significativo la proteina ER nei tumori ER-positivi rispetto al placebo.
• Recettore del progesterone: anche l’espressione del recettore del progesterone è diminuita in modo significativo, in linea con l’assenza di qualsiasi effetto estrogeno-simile intrinseco.
• Dose e marcatori tumorali: nelle donne in postmenopausa trattate prima dell’intervento chirurgico, 500 mg hanno ridotto l’ER e il marcatore di proliferazione Ki67 in misura maggiore rispetto a 250 mg.
• Cellule resistenti al tamoxifene: negli studi di laboratorio ha inibito la crescita di linee cellulari di carcinoma mammario umano sia resistenti al tamoxifene sia sensibili agli estrogeni.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione intramuscolare, fulvestrant viene assorbito lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono dopo circa 5 giorni. Il regime da 500 mg porta l’esposizione allo stato stazionario, o in prossimità di esso, entro il primo mese. Allo stato stazionario i valori medi erano AUC 475 ng·giorni/ml, Cmax 25,1 ng/ml e Cmin 16,3 ng/ml, con una differenza fino a circa 3 volte tra picco e valle. L’esposizione è all’incirca proporzionale alla dose tra 50 e 500 mg.
• Distribuzione: estesa e rapida. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 3–5 l/kg, il che suggerisce una distribuzione prevalentemente extravascolare. Circa il 99% è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto alle frazioni lipoproteiche a densità molto bassa, bassa e alta.
• Metabolismo: non completamente caratterizzato. Sono coinvolte diverse vie analoghe a quelle degli steroidi endogeni e i metaboliti identificati (17-chetone, solfone, 3-solfato, 3- e 17-glucuronide) sono meno attivi o hanno un’attività simile a quella di fulvestrant. In vitro, CYP3A4 è l’unico enzima P450 che ossida fulvestrant, ma nell’organismo sembrano prevalere le vie non P450. Fulvestrant non inibisce gli enzimi CYP450 in vitro.
• Eliminazione: viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti, soprattutto nelle feci; meno dell’1% compare nelle urine. La clearance è elevata (11 ± 1,7 ml/min/kg), in linea con un elevato rapporto di estrazione epatica. Dopo iniezione intramuscolare l’emivita terminale è determinata dalla velocità di assorbimento ed è stimata in 50 giorni.
• Popolazioni speciali: l’esposizione può essere aumentata nella compromissione epatica, perciò fulvestrant si usa con cautela nella compromissione lieve o moderata ed è controindicato in quella grave. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nella compromissione renale lieve o moderata.

Fulvestrant (Faslodex) è indicato:

• Monoterapia: carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni in donne in postmenopausa non precedentemente trattate con terapia endocrina, oppure con recidiva di malattia durante o dopo terapia adiuvante con antiestrogeni, oppure con progressione di malattia durante terapia con antiestrogeni.
• In associazione con palbociclib: carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina. Nelle donne in pre- o perimenopausa, l’associazione con palbociclib deve essere combinata con un agonista dell’LHRH (ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante).

• Ipersensibilità a fulvestrant o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento (lattazione).
• Grave compromissione epatica.

Nei dati cumulativi della monoterapia, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati reazioni in sede di iniezione, astenia, nausea e aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP). Le frequenze riportate di seguito provengono dai gruppi trattati con 500 mg degli studi principali (CONFIRM, FINDER 1 e 2, NEWEST e FALCON); dove i dati cumulativi e FALCON differiscono, viene indicata la frequenza più alta. Conteggiano tutti gli eventi segnalati, indipendentemente dal fatto che lo sperimentatore li abbia collegati o meno al trattamento, per cui per anoressia, tromboembolia venosa, aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, dolore alla schiena e astenia la quota dovuta a fulvestrant non può essere separata dalla malattia di base. La durata mediana del trattamento con fulvestrant 500 mg in questi dati è stata di 6,5 mesi.

Molto comuni (≥1/10): reazioni di ipersensibilità, vampate di calore, nausea, aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP), eruzione cutanea, dolore articolare e muscoloscheletrico, astenia, reazioni in sede di iniezione.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni del tratto urinario, riduzione della conta piastrinica, anoressia, cefalea, tromboembolia venosa, vomito, diarrea, aumento della bilirubina, dolore alla schiena, emorragia vaginale, neuropatia periferica, sciatica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni anafilattiche, insufficienza epatica, epatite, aumento della gamma-GT, candidosi vaginale (mughetto), leucorrea, emorragia in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, nevralgia.

Il termine reazioni in sede di iniezione non comprende l’emorragia e i lividi in sede di iniezione, la sciatica, la nevralgia e la neuropatia periferica, che sono elencati separatamente. Il dolore articolare e muscoloscheletrico è per lo più artralgia, meno spesso dolore muscoloscheletrico, mialgia o dolore agli arti. L’insufficienza epatica e la nevralgia non si sono verificate negli studi principali, per cui la loro categoria «non comuni» rappresenta un limite superiore statistico e non una frequenza osservata.

Le reazioni anafilattiche, l’insufficienza epatica e l’epatite, la tromboembolia venosa e gli eventi correlati ai nervi in sede di iniezione (sciatica, nevralgia, dolore neuropatico, neuropatia periferica) sono le reazioni gravi più importanti. Nello studio FALCON, il dolore articolare e muscoloscheletrico è stato segnalato da 65 pazienti trattati con fulvestrant (31,2%); circa due terzi di queste segnalazioni si sono verificate entro i primi 3 mesi e nessuna è stata di grado 3 o superiore né ha comportato una modifica della dose o l’interruzione del trattamento.

Associazione con palbociclib

Il profilo di sicurezza dell’associazione deriva da 517 pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo e HER2-negativo nello studio PALOMA3 (345 trattati con fulvestrant più palbociclib, 172 con fulvestrant più placebo). Le reazioni più comuni di qualsiasi grado (≥20%) sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (≥2%) sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dell’AST, trombocitopenia e affaticamento.

Molto comuni (≥1/10): infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, appetito ridotto, nausea, stomatite, diarrea, vomito, alopecia, eruzione cutanea, affaticamento, piressia, aumento dell’AST.

Comuni (≥1/100, <1/10): disgeusia, aumento della lacrimazione, visione offuscata, secchezza oculare, epistassi, cute secca, astenia, aumento dell’ALT.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile.

La neutropenia di qualsiasi grado si è verificata nell’84,1% dei pazienti trattati con l’associazione (grado 3 nel 58,0%, grado 4 nell’11,6%) rispetto al 3,5% con fulvestrant più placebo. Il tempo mediano al primo episodio è stato di 15 giorni e la durata mediana della neutropenia di grado 3 o superiore è stata di 16 giorni. La neutropenia febbrile è stata segnalata in 3 pazienti (0,9%).

• Induttori e inibitori del CYP3A4: fulvestrant è ossidato da CYP3A4 in vitro, ma gli studi clinici di interazione con rifampicina (un induttore) e ketoconazolo (un inibitore) non hanno mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante della clearance di fulvestrant. Non è necessario alcun aggiustamento della dose con inibitori o induttori del CYP3A4.
• Effetto su altri medicinali: uno studio clinico con un substrato sensibile del CYP3A4 ha mostrato che fulvestrant non inibisce CYP3A4.
• Palbociclib e agonisti dell’LHRH: quando fulvestrant è associato a palbociclib, occorre leggere anche l’RCP di palbociclib. Le donne in pre- e perimenopausa necessitano di un agonista dell’LHRH insieme all’associazione.
• Anticoagulanti: poiché fulvestrant viene iniettato nel muscolo, va usato con cautela nei pazienti che assumono un trattamento anticoagulante e in quelli con diatesi emorragica o trombocitopenia.
• Esami del sangue per l’estradiolo: poiché fulvestrant è strutturalmente simile all’estradiolo, può interferire con i dosaggi dell’estradiolo basati su anticorpi e causare risultati falsamente elevati.

Fulvestrant è un medicinale soggetto a prescrizione per il carcinoma mammario che viene iniettato da un operatore sanitario. Ogni dose da 500 mg viene somministrata come due iniezioni consecutive da 5 ml (250 mg) mediante iniezione intramuscolare lenta, una in ciascun gluteo (regione glutea), impiegando 1–2 minuti per iniezione. È necessaria cautela in sede dorso-glutea perché il nervo sciatico si trova immediatamente al di sotto. Le istruzioni dettagliate per la somministrazione sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP; ogni confezione contiene aghi di sicurezza per le siringhe.

Dose raccomandata

• 500 mg (due iniezioni da 250 mg/5 ml) a intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mg due settimane dopo la dose iniziale. Ciò vale per le donne adulte, comprese le anziane.
• In associazione con palbociclib: la dose di fulvestrant è la stessa; per la dose di palbociclib vedere l’RCP di palbociclib. Prima dell’inizio dell’associazione e per tutta la durata del trattamento, le donne in pre- o perimenopausa devono essere trattate con un agonista dell’LHRH secondo la pratica clinica locale.

Aggiustamenti della dose

L’RCP non fornisce alcuno schema di riduzione della dose per gli effetti indesiderati. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando fulvestrant viene somministrato con inibitori o induttori del CYP3A4.

Popolazioni speciali

• Anziani: si applica la dose abituale per gli adulti.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata. La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), per cui si raccomanda cautela.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata, ma l’esposizione può essere aumentata, quindi usare con cautela. Non esistono dati nella compromissione epatica grave, che rappresenta una controindicazione.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia dalla nascita a 18 anni non sono state stabilite, non è possibile raccomandare alcuna dose e fulvestrant non è raccomandato in questo gruppo.

Compromissione epatica e renale

Usare fulvestrant con cautela nella compromissione epatica lieve o moderata e nella compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). La compromissione epatica grave è una controindicazione.

Disturbi emorragici e anticoagulanti

A causa della via intramuscolare, fulvestrant deve essere usato con cautela nei pazienti con diatesi emorragica o trombocitopenia e in quelli che assumono un trattamento anticoagulante.

Tromboembolia

Gli eventi tromboembolici sono comuni nelle donne con carcinoma mammario avanzato e sono stati osservati negli studi clinici con fulvestrant. Ciò va considerato al momento della prescrizione ai pazienti a rischio.

Eventi nervosi in sede di iniezione

Dopo l’iniezione sono stati segnalati sciatica, nevralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica. Prestare particolare attenzione in sede di iniezione dorso-glutea a causa del nervo sciatico sottostante.

Salute delle ossa

Non esistono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sull’osso. A causa del suo meccanismo d’azione, esiste un potenziale rischio di osteoporosi.

Malattia viscerale critica

L’efficacia e la sicurezza di fulvestrant, da solo o con palbociclib, non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica.

Esami di laboratorio

Fulvestrant può interferire con i dosaggi dell’estradiolo basati su anticorpi e dare livelli di estradiolo falsamente elevati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le pazienti potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 anni dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: controindicato. Fulvestrant ha attraversato la placenta nei ratti e nei conigli dopo singole dosi intramuscolari e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, tra cui più anomalie e morti fetali. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto e del rischio di perdita della gravidanza.
• Allattamento: deve essere interrotto durante il trattamento e l’uso durante l’allattamento è controindicato. Fulvestrant passa nel latte dei ratti in allattamento; non è noto se passi nel latte materno umano.
• Fertilità: gli effetti di fulvestrant sulla fertilità umana non sono stati studiati.

Etanolo, alcol benzilico e benzoato di benzile

Ogni siringa contiene etanolo al 10% p/v, fino a 500 mg per iniezione, equivalenti a 12 ml di birra o 5 ml di vino. Ciò può essere dannoso per le persone con alcolismo e deve essere preso in considerazione nei gruppi ad alto rischio, come i pazienti con malattie del fegato o epilessia. L’alcol benzilico (500 mg) può causare reazioni allergiche. La siringa contiene inoltre benzoato di benzile (750 mg).

Effetti sulla guida

Fulvestrant non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L’astenia viene segnalata molto comunemente, per cui i pazienti che ne soffrono devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari.

Conservare e trasportare le siringhe preriempite in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerle dalla luce. Trattandosi di un prodotto refrigerato, fulvestrant deve rimanere nella catena del freddo durante il trasporto e la conservazione fino all’arrivo in clinica.

Le escursioni di temperatura al di fuori dell’intervallo 2–8 °C devono essere limitate. Evitare la conservazione a temperature superiori a 30 °C e non superare i 28 giorni quando la temperatura media di conservazione è inferiore a 25 °C (ma superiore a 2–8 °C). Dopo un’escursione, riportare immediatamente il prodotto in frigorifero. Le escursioni hanno un effetto cumulativo sulla qualità e il limite di 28 giorni non deve essere superato nell’arco dell’intera durata di conservazione. L’esposizione a temperature inferiori a 2 °C non danneggia il prodotto, purché non venga conservato a temperature inferiori a −20 °C.

4 anni se conservato come indicato sopra. Le escursioni di temperatura rientrano in un unico margine cumulativo di 28 giorni nell’arco dei 4 anni di durata di conservazione. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico specialista che tratta il carcinoma mammario. Fulvestrant viene iniettato da un operatore sanitario, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. Le confezioni contengono una o due siringhe preriempite da 5 ml con aghi di sicurezza; è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.