Fulvestrant

Fulvestrant is een competitieve oestrogeenreceptor (ER)-antagonist met een affiniteit voor de receptor die vergelijkbaar is met die van oestradiol. Het blokkeert de groeibevorderende effecten van oestrogeen op hormoonafhankelijke borstkankercellen en heeft zelf geen partiële agonistische (oestrogeenachtige) activiteit. Het wordt gegeven als langwerkende intramusculaire injectie die langzaam wordt geabsorbeerd.

Werkingsmechanisme

• Receptorantagonisme: fulvestrant bindt competitief en reversibel aan de oestrogeenreceptor in kankercellen, zodat oestrogeen niet meer kan binden. Het heeft geen bekende agonistische effecten.
• Downregulatie van de receptor: na binding daalt het ER-eiwitgehalte en wordt de gebonden receptor afgebroken. Bij postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker verlaagde fulvestrant het ER-eiwit in ER-positieve tumoren significant in vergelijking met placebo.
• Progesteronreceptor: ook de expressie van de progesteronreceptor daalde significant, in overeenstemming met het ontbreken van enig intrinsiek oestrogeenachtig effect.
• Dosis en tumormarkers: bij postmenopauzale vrouwen die vóór de operatie werden behandeld, verlaagde 500 mg het ER en de proliferatiemarker Ki67 sterker dan 250 mg.
• Tamoxifenresistente cellen: in laboratoriumonderzoek remde het de groei van zowel tamoxifenresistente als oestrogeengevoelige humane borstkankercellijnen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na intramusculaire injectie wordt fulvestrant langzaam geabsorbeerd en worden maximale plasmaconcentraties na ongeveer 5 dagen bereikt. Met het schema van 500 mg komt de blootstelling binnen de eerste maand op of dicht bij steady-state. Bij steady-state waren de gemiddelde waarden AUC 475 ng·dagen/ml, Cmax 25,1 ng/ml en Cmin 16,3 ng/ml, met een verschil van maximaal ongeveer 3 keer tussen piek en dal. De blootstelling is ongeveer evenredig met de dosis tussen 50 en 500 mg.
• Distributie: uitgebreid en snel. Het schijnbare verdelingsvolume bij steady-state is ongeveer 3–5 l/kg, wat wijst op een voornamelijk extravasculaire verdeling. Ongeveer 99% is gebonden aan plasma-eiwitten, vooral aan de lipoproteïnefracties met zeer lage, lage en hoge dichtheid.
• Metabolisme: niet volledig gekarakteriseerd. Er zijn meerdere routes bij betrokken die analoog zijn aan die van endogene steroïden, en de geïdentificeerde metabolieten (17-keton, sulfon, 3-sulfaat, 3- en 17-glucuronide) zijn minder actief of even actief als fulvestrant. In vitro is CYP3A4 het enige P450-enzym dat fulvestrant oxideert, maar in het lichaam lijken niet-P450-routes te overheersen. Fulvestrant remt CYP450-enzymen in vitro niet.
• Eliminatie: het wordt voornamelijk als metabolieten uitgescheiden, vooral in de feces; minder dan 1% verschijnt in de urine. De klaring is hoog (11 ± 1,7 ml/min/kg), in overeenstemming met een hoge hepatische extractieratio. Na intramusculaire injectie wordt de terminale halfwaardetijd bepaald door de absorptiesnelheid en wordt deze geschat op 50 dagen.
• Speciale populaties: de blootstelling kan verhoogd zijn bij leverinsufficiëntie, daarom wordt fulvestrant met voorzichtigheid gebruikt bij lichte tot matige insufficiëntie en is het gecontra-indiceerd bij ernstige insufficiëntie. Bij lichte tot matige nierinsufficiëntie wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Fulvestrant (Faslodex) is geïndiceerd:

• Monotherapie: oestrogeenreceptorpositieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen die niet eerder met endocriene therapie zijn behandeld, of bij wie de ziekte is teruggekeerd tijdens of na adjuvante antioestrogeentherapie, of bij wie de ziekte is voortgeschreden tijdens antioestrogeentherapie.
• In combinatie met palbociclib: hormoonreceptor (HR)-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen die eerder endocriene therapie hebben gekregen. Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet de combinatie met palbociclib worden gecombineerd met een LHRH-agonist (luteïniserend hormoon-releasing hormoon).

• Overgevoeligheid voor fulvestrant of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap en borstvoeding (lactatie).
• Ernstige leverinsufficiëntie.

In de gepoolde monotherapiegegevens waren de meest gemelde bijwerkingen reacties op de injectieplaats, asthenie, misselijkheid en verhoogde leverenzymen (ALAT, ASAT, AF). De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit de groepen met 500 mg van de belangrijkste studies (CONFIRM, FINDER 1 en 2, NEWEST en FALCON); waar de gepoolde gegevens en FALCON verschillen, wordt de hogere frequentie weergegeven. Ze tellen alle gemelde voorvallen mee, ongeacht of de onderzoeker ze met de behandeling in verband bracht, zodat bij anorexia, veneuze trombo-embolie, verhoogde leverenzymen en bilirubine, rugpijn en asthenie het aandeel dat aan fulvestrant te wijten is niet te scheiden is van de onderliggende ziekte. De mediane duur van de behandeling met fulvestrant 500 mg was in deze gegevens 6,5 maanden.

Zeer vaak (≥1/10): overgevoeligheidsreacties, opvliegers, misselijkheid, verhoogde leverenzymen (ALAT, ASAT, AF), huiduitslag, gewrichts- en skeletspierpijn, asthenie, reacties op de injectieplaats.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfecties, verlaagd aantal bloedplaatjes, anorexia, hoofdpijn, veneuze trombo-embolie, braken, diarree, verhoogd bilirubine, rugpijn, vaginale bloeding, perifere neuropathie, ischias.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): anafylactische reacties, leverfalen, hepatitis, verhoogd gamma-GT, vaginale candidiasis (spruw), leukorroe, bloeding op de injectieplaats, hematoom op de injectieplaats, neuralgie.

De term reacties op de injectieplaats omvat niet de bloeding en blauwe plekken op de injectieplaats, ischias, neuralgie en perifere neuropathie, die afzonderlijk worden vermeld. Gewrichts- en skeletspierpijn is meestal artralgie, minder vaak skeletspierpijn, myalgie of pijn in de ledematen. Leverfalen en neuralgie kwamen in de belangrijkste studies niet voor, zodat hun categorie ‘soms’ een statistische bovengrens is en geen waargenomen frequentie.

Anafylactische reacties, leverfalen en hepatitis, veneuze trombo-embolie en zenuwgerelateerde voorvallen op de injectieplaats (ischias, neuralgie, neuropathische pijn, perifere neuropathie) zijn de belangrijkste ernstige reacties. In de FALCON-studie werden gewrichts- en skeletspierpijn gemeld door 65 patiënten die fulvestrant kregen (31,2%); ongeveer tweederde van deze meldingen kwam in de eerste 3 maanden, en geen ervan was graad 3 of hoger of leidde tot een dosiswijziging of tot stopzetting van de behandeling.

Combinatie met palbociclib

Het veiligheidsprofiel van de combinatie is afkomstig van 517 patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker in de PALOMA3-studie (345 met fulvestrant plus palbociclib, 172 met fulvestrant plus placebo). De meest voorkomende reacties van elke graad (≥20%) waren neutropenie, leukopenie, infecties, vermoeidheid, misselijkheid, anemie, stomatitis, diarree, trombocytopenie en braken. De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (≥2%) waren neutropenie, leukopenie, infecties, anemie, verhoogd ASAT, trombocytopenie en vermoeidheid.

Zeer vaak (≥1/10): infecties, neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, verminderde eetlust, misselijkheid, stomatitis, diarree, braken, alopecia, huiduitslag, vermoeidheid, koorts, verhoogd ASAT.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): dysgeusie, verhoogde tranenvloed, wazig zien, droog oog, epistaxis, droge huid, asthenie, verhoogd ALAT.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie.

Neutropenie van elke graad trad op bij 84,1% van de patiënten die de combinatie kregen (graad 3 bij 58,0%, graad 4 bij 11,6%), tegenover 3,5% bij fulvestrant plus placebo. De mediane tijd tot de eerste episode was 15 dagen en de mediane duur van neutropenie van graad 3 of hoger was 16 dagen. Febriele neutropenie werd gemeld bij 3 patiënten (0,9%).

• CYP3A4-inductoren en -remmers: fulvestrant wordt in vitro geoxideerd door CYP3A4, maar klinische interactiestudies met rifampicine (een inductor) en ketoconazol (een remmer) lieten geen klinisch relevante verandering in de klaring van fulvestrant zien. Bij CYP3A4-remmers of -inductoren is geen dosisaanpassing nodig.
• Effect op andere geneesmiddelen: een klinische studie met een gevoelig CYP3A4-substraat toonde aan dat fulvestrant CYP3A4 niet remt.
• Palbociclib en LHRH-agonisten: wanneer fulvestrant wordt gecombineerd met palbociclib, moet ook de SmPC van palbociclib worden gelezen. Pre- en perimenopauzale vrouwen hebben naast de combinatie een LHRH-agonist nodig.
• Anticoagulantia: omdat fulvestrant in de spier wordt geïnjecteerd, moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die anticoagulantia gebruiken en bij patiënten met een bloedingsdiathese of trombocytopenie.
• Bloedtesten voor oestradiol: omdat fulvestrant structureel lijkt op oestradiol, kan het antilichaamgebaseerde oestradiolbepalingen verstoren en vals verhoogde resultaten veroorzaken.

Fulvestrant is een receptplichtig geneesmiddel tegen borstkanker dat door een zorgverlener wordt geïnjecteerd. Elke dosis van 500 mg wordt gegeven als twee opeenvolgende injecties van 5 ml (250 mg) door langzame intramusculaire injectie, één in elke bil (gluteaal gebied), waarbij elke injectie 1–2 minuten duurt. Op de dorsogluteale plaats is voorzichtigheid geboden omdat de nervus ischiadicus er vlak onder ligt. Gedetailleerde toedieningsinstructies staan in rubriek 6.6 van de SmPC; elke verpakking bevat veiligheidsnaalden voor de spuiten.

Aanbevolen dosis

• 500 mg (twee injecties van 250 mg/5 ml) met tussenpozen van een maand, met een extra dosis van 500 mg twee weken na de aanvangsdosis. Dit geldt voor volwassen vrouwen, inclusief oudere vrouwen.
• In combinatie met palbociclib: de dosis fulvestrant is hetzelfde; zie de SmPC van palbociclib voor de dosis daarvan. Vóór de start van de combinatie en gedurende de hele behandeling moeten pre- of perimenopauzale vrouwen volgens de plaatselijke klinische praktijk met een LHRH-agonist worden behandeld.

Dosisaanpassingen

De SmPC geeft geen schema voor dosisverlagingen bij bijwerkingen. Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer fulvestrant samen met CYP3A4-remmers of -inductoren wordt gegeven.

Speciale populaties

• Ouderen: de gebruikelijke dosis voor volwassenen is van toepassing.
• Nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing bij lichte tot matige insufficiëntie. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij ernstige insufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min), dus voorzichtigheid is geboden.
• Leverinsufficiëntie: geen dosisaanpassing bij lichte tot matige insufficiëntie, maar de blootstelling kan verhoogd zijn, dus met voorzichtigheid gebruiken. Er zijn geen gegevens bij ernstige leverinsufficiëntie, een contra-indicatie.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld, er kan geen dosis worden aanbevolen en fulvestrant wordt in deze groep niet aanbevolen.

Lever- en nierinsufficiëntie

Gebruik fulvestrant met voorzichtigheid bij lichte tot matige leverinsufficiëntie en bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min). Ernstige leverinsufficiëntie is een contra-indicatie.

Bloedingsstoornissen en anticoagulantia

Vanwege de intramusculaire toedieningsweg moet fulvestrant met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bloedingsdiathese of trombocytopenie en bij patiënten die anticoagulantia gebruiken.

Trombo-embolie

Trombo-embolische voorvallen komen vaak voor bij vrouwen met gevorderde borstkanker en werden gezien in klinische studies met fulvestrant. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven aan patiënten met een risico.

Zenuwvoorvallen op de injectieplaats

Ischias, neuralgie, neuropathische pijn en perifere neuropathie zijn gemeld na injectie. Wees bijzonder voorzichtig op de dorsogluteale injectieplaats vanwege de onderliggende nervus ischiadicus.

Botgezondheid

Er zijn geen langetermijngegevens over het effect van fulvestrant op het bot. Vanwege het werkingsmechanisme bestaat er een mogelijk risico op osteoporose.

Kritieke viscerale ziekte

De werkzaamheid en veiligheid van fulvestrant, alleen of met palbociclib, zijn niet onderzocht bij patiënten met kritieke viscerale ziekte.

Laboratoriumonderzoek

Fulvestrant kan antilichaamgebaseerde oestradiolbepalingen verstoren en vals verhoogde oestradiolwaarden geven.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 2 jaar na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Fulvestrant passeerde de placenta bij ratten en konijnen na enkelvoudige intramusculaire doses, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien, waaronder meer foetale afwijkingen en sterfgevallen. Als er tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus en het risico op zwangerschapsverlies.
• Borstvoeding: moet tijdens de behandeling worden gestaakt, en gebruik tijdens borstvoeding is gecontra-indiceerd. Fulvestrant gaat over in de melk van zogende ratten; het is niet bekend of het overgaat in de moedermelk van de mens.
• Vruchtbaarheid: de effecten van fulvestrant op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht.

Ethanol, benzylalcohol en benzylbenzoaat

Elke spuit bevat 10% m/v ethanol, tot 500 mg per injectie, gelijk aan 12 ml bier of 5 ml wijn. Dit kan schadelijk zijn voor mensen met alcoholisme en moet in aanmerking worden genomen bij hoogrisicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie. Benzylalcohol (500 mg) kan allergische reacties veroorzaken. De spuit bevat ook benzylbenzoaat (750 mg).

Effect op het rijvermogen

Fulvestrant heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Asthenie wordt zeer vaak gemeld, dus patiënten die dit ervaren moeten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

De voorgevulde spuiten bewaren en vervoeren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Omdat het een gekoeld product is, moet fulvestrant tijdens transport en opslag in de koudeketen blijven tot het de kliniek bereikt.

Temperatuurafwijkingen buiten 2–8 °C moeten beperkt blijven. Vermijd bewaring boven 30 °C en overschrijd niet 28 dagen wanneer de gemiddelde bewaartemperatuur lager is dan 25 °C (maar hoger dan 2–8 °C). Na een afwijking moet het product onmiddellijk terug in de koelkast worden gezet. Afwijkingen hebben een cumulatief effect op de kwaliteit, en de limiet van 28 dagen mag gedurende de hele houdbaarheidstermijn niet worden overschreden. Blootstelling aan temperaturen onder 2 °C beschadigt het product niet, mits het niet onder −20 °C wordt bewaard.

4 jaar bij bewaring zoals hierboven beschreven. Temperatuurafwijkingen tellen mee voor één enkele cumulatieve toegestane tijd van 28 dagen over de houdbaarheid van 4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een specialist die borstkanker behandelt. Fulvestrant wordt door een zorgverlener geïnjecteerd en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C. Verpakkingen bevatten een of twee voorgevulde spuiten van 5 ml met veiligheidsnaalden; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.