Фулвестрант

Фулвестрант — конкурентный антагонист рецепторов эстрогенов (ER), аффинность которого к рецептору сопоставима с аффинностью эстрадиола. Он блокирует стимулирующее рост действие эстрогена на гормонозависимые клетки рака молочной железы и не обладает собственной частичной агонистической (эстрогеноподобной) активностью. Вводится в виде внутримышечной инъекции длительного действия, которая медленно всасывается.

Механизм действия

• Антагонизм к рецептору: фулвестрант конкурентно и обратимо связывается с рецептором эстрогена в раковых клетках, поэтому эстроген больше не может связываться. Известных агонистических эффектов у него нет.
• Даун-регуляция рецептора: за связыванием следует снижение уровня белка ER, а связанный рецептор разрушается. У женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы фулвестрант значимо снижал уровень белка ER в ER-положительных опухолях по сравнению с плацебо.
• Рецептор прогестерона: экспрессия рецептора прогестерона также значимо снижалась, что согласуется с отсутствием какого-либо собственного эстрогеноподобного действия.
• Доза и опухолевые маркёры: у женщин в постменопаузе, получавших лечение до операции, 500 мг снижали ER и маркёр пролиферации Ki67 в большей степени, чем 250 мг.
• Клетки, устойчивые к тамоксифену: в лабораторных исследованиях он подавлял рост как устойчивых к тамоксифену, так и чувствительных к эстрогену линий клеток рака молочной железы человека.

Фармакокинетика

• Всасывание: после внутримышечной инъекции фулвестрант всасывается медленно, а пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 5 дней. Схема 500 мг обеспечивает достижение равновесной экспозиции или близкой к ней в течение первого месяца. В равновесном состоянии средние значения составили: AUC 475 нг·сут/мл, Cmax 25,1 нг/мл и Cmin 16,3 нг/мл, при разнице между максимальной и минимальной концентрацией до примерно 3 раз. Экспозиция примерно пропорциональна дозе в диапазоне от 50 до 500 мг.
• Распределение: обширное и быстрое. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 3–5 л/кг, что указывает на преимущественно внесосудистое распределение. Около 99% связано с белками плазмы, главным образом с фракциями липопротеинов очень низкой, низкой и высокой плотности.
• Метаболизм: охарактеризован не полностью. Задействовано несколько путей, аналогичных путям метаболизма эндогенных стероидов, а выявленные метаболиты (17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) менее активны либо сходны по активности с фулвестрантом. In vitro CYP3A4 — единственный фермент P450, окисляющий фулвестрант, однако в организме, по-видимому, преобладают пути, не связанные с P450. Фулвестрант не ингибирует ферменты CYP450 in vitro.
• Выведение: выводится главным образом в виде метаболитов, преимущественно с калом; менее 1% обнаруживается в моче. Клиренс высокий (11 ± 1,7 мл/мин/кг), что согласуется с высоким коэффициентом печёночной экстракции. После внутримышечной инъекции терминальный период полувыведения определяется скоростью всасывания и оценивается в 50 дней.
• Особые группы пациентов: при печёночной недостаточности экспозиция может быть повышена, поэтому фулвестрант применяют с осторожностью при лёгкой и умеренной недостаточности, а при тяжёлой недостаточности он противопоказан. При лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не рекомендуется.

Фулвестрант (Faslodex) показан:

• Монотерапия: местнораспространённый или метастатический рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе, которые ранее не получали эндокринную терапию либо у которых наблюдается рецидив заболевания на фоне или после адъювантной антиэстрогенной терапии, либо прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
• В комбинации с палбоциклибом: местнораспространённый или метастатический рак молочной железы с положительными гормональными рецепторами (HR) и отрицательным рецептором 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) у женщин, ранее получавших эндокринную терапию. У женщин в пре- или перименопаузе комбинацию с палбоциклибом следует сочетать с агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

• Гиперчувствительность к фулвестранту или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и грудное вскармливание (лактация).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.

В объединённых данных по монотерапии наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами были реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ). Приведённые ниже частоты получены в группах 500 мг основных исследований (CONFIRM, FINDER 1 и 2, NEWEST и FALCON); если объединённые данные и данные FALCON различаются, указана более высокая частота. В них учтены все зарегистрированные явления независимо от того, связал ли их исследователь с лечением, поэтому для анорексии, венозной тромбоэмболии, повышения активности печёночных ферментов и уровня билирубина, боли в спине и астении долю, обусловленную фулвестрантом, невозможно отделить от основного заболевания. Медиана длительности лечения фулвестрантом 500 мг в этих данных составила 6,5 месяца.

Очень частые (≥1/10): реакции гиперчувствительности, приливы, тошнота, повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), сыпь, боль в суставах и скелетно-мышечная боль, астения, реакции в месте инъекции.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции мочевыводящих путей, снижение числа тромбоцитов, анорексия, головная боль, венозная тромбоэмболия, рвота, диарея, повышение уровня билирубина, боль в спине, вагинальное кровотечение, периферическая нейропатия, ишиас.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): анафилактические реакции, печёночная недостаточность, гепатит, повышение активности ГГТ, вагинальный кандидоз (молочница), лейкорея, кровотечение в месте инъекции, гематома в месте инъекции, невралгия.

Термин реакции в месте инъекции не включает кровотечение и кровоподтёки в месте инъекции, ишиас, невралгию и периферическую нейропатию, которые перечислены отдельно. Боль в суставах и скелетно-мышечная боль — это в основном артралгия, реже скелетно-мышечная боль, миалгия или боль в конечностях. Печёночная недостаточность и невралгия в основных исследованиях не наблюдались, поэтому их категория «нечастые» представляет собой статистическую верхнюю границу, а не наблюдаемую частоту.

Анафилактические реакции, печёночная недостаточность и гепатит, венозная тромбоэмболия, а также нервные явления в месте инъекции (ишиас, невралгия, нейропатическая боль, периферическая нейропатия) — наиболее важные серьёзные реакции. В исследовании FALCON о боли в суставах и скелетно-мышечной боли сообщили 65 пациентов, получавших фулвестрант (31,2%); около двух третей этих сообщений поступило в первые 3 месяца, и ни одно из них не было 3-й степени или выше и не привело к изменению дозы или прекращению лечения.

Комбинация с палбоциклибом

Профиль безопасности комбинации получен на основании данных 517 пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным распространённым или метастатическим раком молочной железы в исследовании PALOMA3 (345 получали фулвестрант с палбоциклибом, 172 — фулвестрант с плацебо). Наиболее частыми реакциями любой степени (≥20%) были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше (≥2%) были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение АСТ, тромбоцитопения и утомляемость.

Очень частые (≥1/10): инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение аппетита, тошнота, стоматит, диарея, рвота, алопеция, сыпь, утомляемость, лихорадка, повышение АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): дисгевзия, повышенное слезотечение, нечёткость зрения, сухость глаз, носовое кровотечение, сухость кожи, астения, повышение АЛТ.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения.

Нейтропения любой степени развилась у 84,1% пациентов, получавших комбинацию (3-й степени у 58,0%, 4-й степени у 11,6%), по сравнению с 3,5% при применении фулвестранта с плацебо. Медиана времени до первого эпизода составила 15 дней, а медиана длительности нейтропении 3-й степени или выше — 16 дней. Фебрильная нейтропения отмечена у 3 пациентов (0,9%).

• Индукторы и ингибиторы CYP3A4: фулвестрант окисляется CYP3A4 in vitro, однако клинические исследования взаимодействия с рифампицином (индуктором) и кетоконазолом (ингибитором) не выявили клинически значимого изменения клиренса фулвестранта. При применении ингибиторов или индукторов CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
• Влияние на другие лекарственные препараты: клиническое исследование с чувствительным субстратом CYP3A4 показало, что фулвестрант не ингибирует CYP3A4.
• Палбоциклиб и агонисты ЛГРГ: при сочетании фулвестранта с палбоциклибом необходимо также ознакомиться с SmPC палбоциклиба. Женщинам в пре- и перименопаузе наряду с комбинацией необходим агонист ЛГРГ.
• Антикоагулянты: поскольку фулвестрант вводят в мышцу, его следует применять с осторожностью у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, а также у пациентов с геморрагическим диатезом или тромбоцитопенией.
• Анализы крови на эстрадиол: поскольку фулвестрант структурно сходен с эстрадиолом, он может влиять на результаты анализов на эстрадиол, основанных на антителах, и приводить к ложно завышенным результатам.

Фулвестрант — рецептурный препарат для лечения рака молочной железы, который вводит медицинский работник. Каждую дозу 500 мг вводят в виде двух последовательных инъекций по 5 мл (250 мг) медленно внутримышечно, по одной в каждую ягодицу (ягодичная область), затрачивая 1–2 минуты на каждую инъекцию. В дорсоглютеальной области необходима осторожность, так как непосредственно под ней проходит седалищный нерв. Подробные инструкции по введению приведены в разделе 6.6 SmPC; в каждой упаковке есть защитные иглы для шприцев.

Рекомендуемая доза

• 500 мг (две инъекции по 250 мг/5 мл) с интервалом в один месяц, с дополнительной дозой 500 мг через две недели после начальной дозы. Это относится к взрослым женщинам, включая пожилых.
• В комбинации с палбоциклибом: доза фулвестранта та же; дозу палбоциклиба см. в SmPC палбоциклиба. Перед началом комбинации и на протяжении всего лечения женщинам в пре- или перименопаузе следует назначать агонист ЛГРГ в соответствии с местной клинической практикой.

Коррекция дозы

В SmPC не приводится схема снижения дозы при побочных эффектах. Коррекция дозы не требуется при применении фулвестранта с ингибиторами или индукторами CYP3A4.

Особые группы пациентов

• Пожилые: применяется обычная доза для взрослых.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы при лёгкой и умеренной недостаточности не требуется. Безопасность и эффективность при тяжёлой недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) не оценивались, поэтому рекомендуется осторожность.
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы при лёгкой и умеренной недостаточности не требуется, но экспозиция может быть повышена, поэтому применять с осторожностью. Данных при тяжёлой печёночной недостаточности нет; она является противопоказанием.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность от рождения до 18 лет не установлены, дозу рекомендовать нельзя, и фулвестрант в этой группе не рекомендуется.

Печёночная и почечная недостаточность

Фулвестрант следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности и при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин). Тяжёлая печёночная недостаточность является противопоказанием.

Геморрагические нарушения и антикоагулянты

Из-за внутримышечного пути введения фулвестрант следует применять с осторожностью у пациентов с геморрагическим диатезом или тромбоцитопенией, а также у получающих антикоагулянтную терапию.

Тромбоэмболия

Тромбоэмболические явления часто встречаются у женщин с распространённым раком молочной железы и наблюдались в клинических исследованиях фулвестранта. Это следует учитывать при назначении пациентам из группы риска.

Нервные явления в месте инъекции

После инъекции сообщалось об ишиасе, невралгии, нейропатической боли и периферической нейропатии. Особую осторожность следует соблюдать в дорсоглютеальной области введения из-за расположенного под ней седалищного нерва.

Здоровье костей

Данных о долгосрочном влиянии фулвестранта на кости нет. Исходя из механизма действия, существует потенциальный риск остеопороза.

Критическое висцеральное заболевание

Эффективность и безопасность фулвестранта, в монотерапии или с палбоциклибом, не изучались у пациентов с критическим висцеральным заболеванием.

Лабораторные исследования

Фулвестрант может влиять на результаты анализов на эстрадиол, основанных на антителах, и давать ложно завышенные уровни эстрадиола.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: пациентки с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 лет после последней дозы.
• Беременность: противопоказан. Фулвестрант проникал через плаценту у крыс и кроликов после однократных внутримышечных доз, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая увеличение числа аномалий и случаев гибели плода. Если беременность наступает во время лечения, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода и риске потери беременности.
• Грудное вскармливание: его необходимо прекратить на время лечения, а применение в период лактации противопоказано. Фулвестрант переходит в молоко лактирующих крыс; неизвестно, переходит ли он в грудное молоко человека.
• Фертильность: влияние фулвестранта на фертильность человека не изучалось.

Этанол, бензиловый спирт и бензилбензоат

Каждый шприц содержит этанол в концентрации 10% (масса/объём), до 500 мг на инъекцию, что эквивалентно 12 мл пива или 5 мл вина. Это может быть вредным для людей с алкоголизмом и должно учитываться в группах высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Бензиловый спирт (500 мг) может вызывать аллергические реакции. Шприц также содержит бензилбензоат (750 мг).

Влияние на управление транспортными средствами

Фулвестрант не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Астения отмечается очень часто, поэтому пациентам, у которых она возникает, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Предварительно заполненные шприцы хранить и транспортировать в холодильнике при температуре 2–8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света. Поскольку это препарат, требующий охлаждения, фулвестрант должен оставаться в холодовой цепи при транспортировке и хранении до поступления в клинику.

Отклонения температуры за пределы 2–8 °C следует ограничивать. Избегать хранения при температуре выше 30 °C и не превышать 28 дней при средней температуре хранения ниже 25 °C (но выше 2–8 °C). После отклонения препарат следует немедленно вернуть в холодильник. Отклонения оказывают кумулятивное влияние на качество, и предел в 28 дней не должен превышаться за весь срок годности. Воздействие температур ниже 2 °C не повреждает препарат при условии, что он не хранится при температуре ниже −20 °C.

4 года при хранении, как указано выше. Отклонения температуры засчитываются в единый кумулятивный допуск в 28 дней за 4 года срока годности. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается только по рецепту (Rx), по рецепту врача-специалиста, лечащего рак молочной железы. Фулвестрант вводит медицинский работник, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C. В упаковках содержится один или два предварительно заполненных шприца по 5 мл с защитными иглами; не все размеры упаковок могут быть в обращении.