Fruquintinib

O fruquintinib é um inibidor seletivo da atividade da tirosina cinase de VEGFR-1, -2 e -3. A sinalização através destes recetores promove a angiogénese tumoral, pelo que o seu bloqueio limita o aporte de sangue de que os tumores necessitam para crescer.

Mecanismo de ação

• Inibição dos recetores: o fruquintinib inibe VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 com concentrações inibitórias semimáximas de 33, 35 e 0,5 nM, respetivamente, em testes laboratoriais.
• Efeito antiangiogénico: o seu efeito antitumoral resulta da supressão da angiogénese tumoral. In vitro, bloqueou a proliferação de células endoteliais e a formação de tubos mediadas pelo VEGF e, em animais, inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzida pelo VEGF e atrasou o crescimento tumoral num modelo murino de cancro do cólon.
• Eletrofisiologia cardíaca: não foi observado prolongamento do intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (superior a 10 milissegundos) com a dose recomendada, e uma análise concentração-QT (205 doentes) não encontrou relação entre as concentrações plasmáticas de fruquintinib e a alteração do QTc.
• Base clínica: a autorização assenta no FRESCO-2, um estudo de fase III global, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, de fruquintinib mais os melhores cuidados de suporte em 691 doentes com cancro colorretal metastático previamente tratados com terapêuticas padrão.

Farmacocinética

• Absorção: a mediana do tempo até à concentração plasmática máxima é de cerca de 2 horas, com um segundo pico de absorção cerca de 24 horas após a administração. A exposição (concentração máxima e AUC em 24 horas) aumenta proporcionalmente à dose entre 1 e 6 mg. O estado estacionário é atingido após 14 dias, com uma acumulação de cerca de 4 vezes em comparação com uma dose única; a 5 mg, a concentração máxima no estado estacionário é de cerca de 300 ng/ml e a AUC em 24 horas de cerca de 5880 ng·h/ml. Uma refeição rica em gordura não teve efeito clinicamente significativo.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente é de cerca de 48,5 l. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 95% in vitro, principalmente à albumina sérica humana.
• Metabolismo: estão envolvidas várias enzimas, tanto do CYP450 (principalmente CYP3A4, com contributos menores de CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19) como vias não dependentes do CYP450, como a sulfatação e a glucuronidação. O fruquintinib inalterado representa cerca de 72% da exposição plasmática total e o metabolito N-desmetilado derivado do CYP3A4 cerca de 17%. In vitro, o fruquintinib não é inibidor nem indutor das principais enzimas CYP a concentrações relevantes, não é substrato da glicoproteína P, do OATP1B1 nem do OATP1B3, e inibe a glicoproteína P e a BCRP de forma dependente da dose in vitro.
• Eliminação: a depuração aparente no estado estacionário é de cerca de 14,8 ml/min e a semivida média de cerca de 42 horas. Após uma dose única de 5 mg radiomarcada em indivíduos saudáveis, foram recuperados cerca de 60% da dose na urina (0,5% como fármaco inalterado) e cerca de 30% nas fezes (5% inalterado).
• Populações especiais: o compromisso renal ligeiro a grave (depuração da creatinina de 15–89 ml/min) e o compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child-Pugh B) não tiveram efeito clinicamente significativo na farmacocinética. A idade (18 a 82 anos), o peso corporal (48 a 108 kg), o sexo e a raça não tiveram efeito clinicamente relevante. O compromisso hepático grave não foi estudado e não foram realizados estudos abaixo dos 18 anos.

• Cancro colorretal metastático (CCRm): em monoterapia em adultos previamente tratados com as terapêuticas padrão disponíveis, incluindo quimioterapias à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e agentes anti-EGFR, e que progrediram durante o tratamento com trifluridina-tipiracilo ou regorafenib, ou são intolerantes a esse tratamento.

• Hipersensibilidade ao fruquintinib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes são hipertensão (49,3%), anorexia (35,6%), proteinúria (35,5%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (PPES, 34,6%), hipotiroidismo (32,4%), disfonia (28,6%), diarreia (26,3%) e astenia (24,5%). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes são hipertensão (19,1%) e PPES (8,3%). As reações graves mais frequentes são hemorragia gastrointestinal (1,5%), pneumonia (1,5%), hipertensão (1,5%) e perfuração gastrointestinal (1,3%). O tratamento foi descontinuado devido a reações em 7,6% dos doentes (mais frequentemente por proteinúria, 1,6%) e a dose foi reduzida em 20,5% (mais frequentemente por PPES 6,4%, hipertensão 3,7% e proteinúria 3,4%). As frequências abaixo provêm de dados agrupados de 911 doentes previamente tratados que receberam 5 mg uma vez por dia, 3 semanas com tratamento e 1 semana de pausa, durante uma mediana de 3,68 meses.

Muito frequentes (≥1/10): trombocitopenia (incluindo contagem de plaquetas diminuída), hipotiroidismo (incluindo hormona estimuladora da tiroide aumentada), anorexia (incluindo apetite diminuído e perda de peso), hipertensão (incluindo pressão arterial aumentada e crise hipertensiva), disfonia, diarreia, estomatite (incluindo úlceras na boca), AST aumentada, ALT aumentada, bilirrubina total aumentada, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, desconforto musculosquelético, artralgia, proteinúria, astenia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, infeções bacterianas, leucopenia, neutropenia, hipocaliemia, epistaxe, dor de garganta, hemorragia gastrointestinal, perfuração gastrointestinal, enzimas pancreáticas aumentadas (amilase, lipase), dor oral, erupção cutânea, inflamação da mucosa.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de encefalopatia posterior reversível, pancreatite, colecistite, cicatrização de feridas comprometida.

Desconhecido: dissecção aórtica (notificada após a comercialização).

As reações graves importantes são hipertensão, incluindo crise hipertensiva, hemorragia grave e por vezes fatal, perfuração gastrointestinal, incluindo casos fatais, síndrome nefrótica e síndrome de encefalopatia posterior reversível.

• Indutores do CYP3A: a rifampicina, um forte indutor do CYP3A, a 600 mg uma vez por dia reduziu a AUC do fruquintinib em 65% e a concentração máxima em 12%. Os indutores fortes e moderados do CYP3A devem ser evitados.
• Inibidores do CYP3A: o itraconazol, um forte inibidor do CYP3A, a 200 mg duas vezes por dia não causou alteração clinicamente significativa da AUC nem da concentração máxima do fruquintinib. Não é necessário ajuste da dose.
• Agentes redutores da acidez gástrica: o rabeprazol, um inibidor da bomba de protões, a 40 mg uma vez por dia não alterou a AUC do fruquintinib de forma clinicamente significativa. Não é necessário ajuste da dose.
• Substratos da glicoproteína P: uma dose única de dabigatrano etexilato 150 mg com uma dose única de 5 mg de fruquintinib reduziu a AUC do dabigatrano em 9%. Não se recomenda ajuste da dose.
• Substratos da BCRP: uma dose única de 10 mg de rosuvastatina com uma dose única de 5 mg de fruquintinib reduziu a AUC da rosuvastatina em 19%. Não se recomenda ajuste da dose.
• Anticoagulantes e outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia: os doentes em risco de hemorragia, incluindo os medicados com anticoagulantes, necessitam de monitorização dos perfis hematológicos e de coagulação.
• Alimentos: as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos; uma refeição rica em gordura não teve efeito clinicamente significativo.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. As cápsulas destinam-se a administração por via oral e são engolidas inteiras, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Não devem ser mastigadas, dissolvidas nem abertas, porque se desconhecem os efeitos de o fazer.

Dose recomendada

• 5 mg (uma cápsula de 5 mg) uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguidos de um período de pausa de 7 dias, perfazendo um ciclo de 28 dias.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Reduções da dose

A dose é modificada de acordo com a segurança e a tolerabilidade. A primeira redução é para 4 mg uma vez por dia (quatro cápsulas de 1 mg) e a segunda para 3 mg uma vez por dia (três cápsulas de 1 mg). O fruquintinib é descontinuado definitivamente nos doentes que não toleram 3 mg uma vez por dia. As reações são classificadas segundo a versão 5,0 do NCI CTCAE.

• Hipertensão: grau 3 — interromper se persistir apesar do início ou do ajuste do tratamento anti-hipertensor; quando recuperar para grau 1 ou o valor inicial, retomar com a dose imediatamente inferior e descontinuar definitivamente se o grau 3 persistir com 3 mg por dia. Grau 4 — descontinuar definitivamente.
• Acontecimentos hemorrágicos: grau 2 — interromper até a hemorragia estar completamente resolvida ou recuperada para grau 1, depois retomar com a dose imediatamente inferior e descontinuar definitivamente se o grau 2 persistir com 3 mg por dia. Grau 3 ou superior — descontinuar definitivamente.
• Proteinúria de 2 g/24 horas ou mais: interromper até à resolução completa ou descida para menos de 1 g/24 horas (grau 1), depois retomar com a dose imediatamente inferior; descontinuar definitivamente se persistir com 3 mg por dia. Síndrome nefrótica — descontinuar definitivamente.
• Alterações dos testes da função hepática: grau 2 ou 3 — interromper até recuperação para grau 1 ou o valor inicial, depois retomar com a dose imediatamente inferior e descontinuar definitivamente se persistirem com 3 mg por dia. Descontinuar definitivamente em caso de aumento de grau 2 ou superior da ALT ou da AST (acima de 3 vezes o limite superior do normal) com aumento concomitante da bilirrubina total acima de 2 vezes o limite superior na ausência de colestase, e em caso de alterações de grau 4.
• Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar: grau 2 — administrar tratamento de suporte, interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial, depois retomar com a mesma dose. Grau 3 — tratamento de suporte, interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial, depois retomar com a dose imediatamente inferior; descontinuar definitivamente se o grau 3 persistir com 3 mg por dia.
• Outras reações adversas: grau 3 — interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial, depois retomar com a dose imediatamente inferior; descontinuar definitivamente se o grau 3 persistir com 3 mg por dia. Grau 4 — descontinuar; pode ser considerada a retoma com uma dose mais baixa se a toxicidade recuperar para grau 1 ou o valor inicial e o benefício potencial superar os riscos.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado. O fruquintinib não é recomendado no compromisso hepático grave porque não foi estudado.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o cancro colorretal metastático.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida há menos de 12 horas, deve ser tomada e a dose seguinte tomada conforme programado. Se for esquecida há mais de 12 horas, deve ser omitida e a dose seguinte tomada conforme programado. Após vómitos, não se repete a dose nesse dia; retoma-se a posologia habitual no dia seguinte.

Hipertensão

Foi notificada hipertensão, incluindo crise hipertensiva. A hipertensão existente deve ser monitorizada e bem controlada antes do início. A hipertensão nova ou agravada é tratada com medicamentos anti-hipertensores e, se necessário, com ajuste da dose. O fruquintinib é descontinuado definitivamente na hipertensão que não possa ser controlada com tratamento e na crise hipertensiva.

Acontecimentos hemorrágicos

Foram notificadas hemorragias, incluindo hemorragia gastrointestinal, e ocorreram acontecimentos graves e por vezes fatais. Os perfis hematológicos e de coagulação são monitorizados nos doentes em risco de hemorragia, incluindo os medicados com anticoagulantes ou outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia. O fruquintinib é descontinuado definitivamente se uma hemorragia grave necessitar de intervenção médica imediata.

Perfuração gastrointestinal

Foi notificada perfuração gastrointestinal, incluindo acontecimentos fatais. Os sintomas são monitorizados periodicamente e o fruquintinib é descontinuado definitivamente nos doentes que desenvolvam uma perfuração.

Proteinúria

A proteinúria é monitorizada antes do início e durante o tratamento. Se for detetada proteinúria de 2 g/24 horas ou mais na tira-teste urinária, pode ser necessária interrupção, ajuste da dose ou descontinuação. O fruquintinib é descontinuado definitivamente na síndrome nefrótica.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

A PPES é a reação cutânea notificada com maior frequência. As reações cutâneas de grau 2 ou superior podem exigir interrupção, ajuste da dose ou descontinuação.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

A PRES foi notificada em 1 doente (0,1%) nos estudos clínicos. É uma perturbação neurológica rara que pode apresentar-se com cefaleia, convulsões, letargia, confusão, alteração da função mental, cegueira e outras perturbações visuais ou neurológicas, com ou sem hipertensão. O diagnóstico necessita de confirmação por imagiologia cerebral, de preferência ressonância magnética. Nos doentes afetados, o fruquintinib é descontinuado, a hipertensão é controlada e os outros sintomas são tratados com medidas de suporte.

Cicatrização de feridas comprometida e cirurgia

A cicatrização de feridas comprometida foi notificada em 1 doente (0,1%) nos estudos clínicos. O fruquintinib deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes de uma cirurgia e não ser retomado durante pelo menos 2 semanas depois, e apenas quando a ferida estiver a cicatrizar adequadamente.

Acontecimentos tromboembólicos

É preferível evitar iniciar o fruquintinib em doentes com um acontecimento tromboembólico (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar) nos últimos 6 meses, ou um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório nos últimos 12 meses. Se houver suspeita de trombose arterial, o fruquintinib é descontinuado imediatamente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após a última dose.
• Gravidez: não existem dados clínicos. Com base no seu mecanismo de ação, o fruquintinib pode causar danos no feto, e estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição da mulher o exija; uma doente que engravide durante o tratamento deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: a sua segurança durante a amamentação não foi estabelecida e desconhece-se se o fruquintinib ou os seus metabolitos passam para o leite. Não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em humanos; estudos em animais indicam que a fertilidade masculina e feminina pode ser afetada.

Corantes

As cápsulas de 1 mg contêm tartrazina (E102) e amarelo-sol FCF (E110), e as cápsulas de 5 mg contêm vermelho Allura AC (E129). Estes corantes podem causar reações alérgicas.

Efeito na condução

O fruquintinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga após a sua toma.

As cápsulas de fruquintinib não requerem condições especiais de conservação quanto à temperatura. Manter no frasco de origem para proteger da humidade e manter o frasco bem fechado. O frasco tem um fecho resistente à abertura por crianças e contém 21 cápsulas com um cartucho dessecante de gel de sílica, que tem de permanecer no interior. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), iniciado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O fruquintinib é tomado em casa sob a forma de cápsulas, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.