Фруквінтиніб

Фруквінтиніб — селективний інгібітор тирозинкіназної активності VEGFR-1, -2 і -3. Передача сигналу через ці рецептори запускає ангіогенез пухлини, тому її блокування обмежує кровопостачання, потрібне пухлинам для росту.

Механізм дії

• Інгібування рецепторів: у лабораторних тестах фруквінтиніб інгібує VEGFR-1, VEGFR-2 і VEGFR-3 з напівмаксимальними інгібувальними концентраціями 33, 35 і 0,5 нМ відповідно.
• Антиангіогенна дія: його протипухлинний ефект зумовлений пригніченням ангіогенезу пухлини. In vitro він блокував VEGF-опосередковану проліферацію ендотеліальних клітин і утворення трубчастих структур, а в тварин інгібував VEGF-індуковане фосфорилювання VEGFR-2 та сповільнював ріст пухлини на мишачій моделі раку товстої кишки.
• Кардіальна електрофізіологія: при рекомендованій дозі не спостерігалося подовження інтервалу QT, скоригованого за частотою серцевих скорочень (понад 10 мілісекунд), а аналіз залежності «концентрація — QT» (205 пацієнтів) не виявив зв’язку між концентраціями фруквінтинібу в плазмі та зміною QTc.
• Клінічна основа: дозвіл ґрунтується на дослідженні FRESCO-2 — глобальному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази фруквінтинібу разом із найкращою підтримувальною терапією у 691 пацієнта з метастатичним колоректальним раком, які раніше отримували стандартну терапію.

Фармакокінетика

• Абсорбція: медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі становить близько 2 годин, другий пік абсорбції спостерігається приблизно через 24 години після прийому. Експозиція (пікова концентрація та AUC за 24 години) зростає пропорційно дозі в діапазоні від 1 до 6 мг. Рівноважний стан досягається через 14 днів, при цьому накопичення становить близько 4 разів порівняно з одноразовою дозою; при прийомі 5 мг пікова концентрація в рівноважному стані становить близько 300 нг/мл, а AUC за 24 години — близько 5 880 нг·год/мл. Прийом їжі з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становить близько 48,5 л. Зв’язування з білками плазми in vitro становить близько 95%, переважно з сироватковим альбуміном людини.
• Метаболізм: бере участь кілька ферментів — як CYP450 (переважно CYP3A4, з меншим внеском CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19), так і шляхи, не пов’язані з CYP450, як-от сульфатування та глюкуронідування. Незмінений фруквінтиніб становить близько 72% загальної експозиції в плазмі, а N-деметильований метаболіт, що утворюється за участі CYP3A4, — близько 17%. In vitro фруквінтиніб у значущих концентраціях не є ні інгібітором, ні індуктором основних ферментів CYP, не є субстратом P-глікопротеїну, OATP1B1 чи OATP1B3 та дозозалежно інгібує P-глікопротеїн і BCRP in vitro.
• Виведення: уявний кліренс у рівноважному стані становить близько 14,8 мл/хв, середній період напіввиведення — близько 42 годин. Після одноразового прийому 5 мг радіоактивно міченого препарату у здорових добровольців близько 60% дози було виявлено в сечі (0,5% у незміненому вигляді) і близько 30% — у калі (5% у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: ниркова недостатність від легкого до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–89 мл/хв) і печінкова недостатність легкого або середнього ступеня (клас B за шкалою Чайлд-П’ю) не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику. Вік (від 18 до 82 років), маса тіла (від 48 до 108 кг), стать і раса не мали клінічно значущого впливу. Тяжку печінкову недостатність не вивчали, дослідження в осіб віком до 18 років не проводили.

• Метастатичний колоректальний рак (мКРР): як монотерапія у дорослих, які раніше отримували доступні стандартні види терапії, зокрема хіміотерапію на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану, анти-VEGF-препарати й анти-EGFR-препарати, і в яких відзначено прогресування на тлі лікування або трифлуридином-типірацилом, або регорафенібом, чи які не переносять таке лікування.

• Гіперчутливість до фруквінтинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції — артеріальна гіпертензія (49,3%), анорексія (35,6%), протеїнурія (35,5%), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (PPES, 34,6%), гіпотиреоз (32,4%), дисфонія (28,6%), діарея (26,3%) та астенія (24,5%). Найчастіші реакції ступеня 3 і вище — артеріальна гіпертензія (19,1%) та PPES (8,3%). Найчастіші серйозні реакції — шлунково-кишкова кровотеча (1,5%), пневмонія (1,5%), артеріальна гіпертензія (1,5%) та перфорація шлунково-кишкового тракту (1,3%). Лікування припиняли через реакції у 7,6% пацієнтів (найчастіше через протеїнурію, 1,6%), а дозу знижували у 20,5% (найчастіше через PPES 6,4%, артеріальну гіпертензію 3,7% та протеїнурію 3,4%). Наведені нижче частоти отримано за об’єднаними даними 911 пацієнтів, які раніше отримували лікування й приймали 5 мг один раз на добу за схемою 3 тижні прийому та 1 тиждень перерви, при медіані тривалості лікування 3,68 місяця.

Дуже часті (≥1/10): тромбоцитопенія (включно зі зниженням кількості тромбоцитів), гіпотиреоз (включно з підвищенням рівня тиреотропного гормону), анорексія (включно зі зниженням апетиту та втратою маси тіла), артеріальна гіпертензія (включно з підвищенням артеріального тиску та гіпертонічним кризом), дисфонія, діарея, стоматит (включно з виразками в роті), підвищення АСТ, підвищення АЛТ, підвищення загального білірубіну, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, скелетно-м’язовий дискомфорт, артралгія, протеїнурія, астенія, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, бактеріальні інфекції, лейкопенія, нейтропенія, гіпокаліємія, носова кровотеча, біль у горлі, шлунково-кишкова кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту, підвищення панкреатичних ферментів (амілаза, ліпаза), біль у роті, висип, запалення слизових оболонок.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром задньої оборотної енцефалопатії, панкреатит, холецистит, порушення загоєння ран.

Частота невідома: розшарування аорти (повідомлялося в післяреєстраційний період).

До важливих серйозних реакцій належать артеріальна гіпертензія, включно з гіпертонічним кризом, серйозні й іноді смертельні кровотечі, перфорація шлунково-кишкового тракту, включно з випадками з летальним наслідком, нефротичний синдром і синдром задньої оборотної енцефалопатії.

• Індуктори CYP3A: рифампіцин, сильний індуктор CYP3A, у дозі 600 мг один раз на добу знижував AUC фруквінтинібу на 65%, а пікову концентрацію — на 12%. Слід уникати застосування сильних і помірних індукторів CYP3A.
• Інгібітори CYP3A: ітраконазол, сильний інгібітор CYP3A, у дозі 200 мг двічі на добу не спричиняв клінічно значущої зміни AUC або пікової концентрації фруквінтинібу. Корекція дози не потрібна.
• Засоби, що знижують кислотність шлункового соку: рабепразол, інгібітор протонної помпи, у дозі 40 мг один раз на добу не змінював AUC фруквінтинібу клінічно значущим чином. Корекція дози не потрібна.
• Субстрати P-глікопротеїну: одноразова доза дабігатрану етексилату 150 мг разом з одноразовою дозою фруквінтинібу 5 мг знижувала AUC дабігатрану на 9%. Корекція дози не рекомендується.
• Субстрати BCRP: одноразова доза розувастатину 10 мг разом з одноразовою дозою фруквінтинібу 5 мг знижувала AUC розувастатину на 19%. Корекція дози не рекомендується.
• Антикоагулянти та інші препарати, що підвищують ризик кровотечі: пацієнтам із ризиком кровотечі, зокрема тим, хто приймає антикоагулянти, потрібен контроль гематологічних показників і показників згортання крові.
• Їжа: капсули можна приймати незалежно від прийому їжі; прийом їжі з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Капсули призначені для прийому всередину, їх ковтають цілими, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня. Їх не можна розжовувати, розчиняти чи розкривати, оскільки наслідки таких дій невідомі.

Рекомендована доза

• 5 мг (одна капсула 5 мг) один раз на добу протягом 21 дня поспіль, потім перерва 7 днів, що становить 28-денний цикл.
• Тривалість: до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Зниження дози

Дозу змінюють залежно від безпеки та переносимості. Перше зниження — до 4 мг один раз на добу (чотири капсули по 1 мг), друге — до 3 мг один раз на добу (три капсули по 1 мг). У пацієнтів, які не переносять 3 мг один раз на добу, прийом фруквінтинібу припиняють остаточно. Реакції оцінюють за шкалою NCI CTCAE версії 5,0.

• Артеріальна гіпертензія: ступінь 3 — призупинити прийом, якщо вона зберігається, незважаючи на початок або корекцію антигіпертензивного лікування; після зниження до ступеня 1 або вихідного рівня відновити прийом у наступній нижчій дозі й остаточно припинити, якщо ступінь 3 зберігається при прийомі 3 мг на добу. Ступінь 4 — остаточно припинити.
• Геморагічні події: ступінь 2 — призупинити прийом до повного припинення кровотечі або зниження до ступеня 1, потім відновити прийом у наступній нижчій дозі й остаточно припинити, якщо ступінь 2 зберігається при прийомі 3 мг на добу. Ступінь 3 і вище — остаточно припинити.
• Протеїнурія 2 г/24 години і більше: призупинити прийом до її повного зникнення або зниження до менш ніж 1 г/24 години (ступінь 1), потім відновити прийом у наступній нижчій дозі; остаточно припинити, якщо вона зберігається при прийомі 3 мг на добу. Нефротичний синдром — остаточно припинити.
• Відхилення показників функції печінки: ступінь 2 або 3 — призупинити прийом до зниження до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити прийом у наступній нижчій дозі й остаточно припинити, якщо вони зберігаються при прийомі 3 мг на добу. Остаточно припинити при підвищенні АЛТ або АСТ ступеня 2 і вище (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) з одночасним підвищенням загального білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі норми за відсутності холестазу, а також при відхиленнях ступеня 4.
• Синдром долонно-підошовної еритродизестезії: ступінь 2 — призначити підтримувальне лікування, призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити прийом у попередній дозі. Ступінь 3 — підтримувальне лікування, призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити прийом у наступній нижчій дозі; остаточно припинити, якщо ступінь 3 зберігається при прийомі 3 мг на добу.
• Інші небажані реакції: ступінь 3 — призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня, потім відновити прийом у наступній нижчій дозі; остаточно припинити, якщо ступінь 3 зберігається при прийомі 3 мг на добу. Ступінь 4 — припинити прийом; відновлення в нижчій дозі можна розглянути, якщо токсичність знизиться до ступеня 1 або вихідного рівня, а потенційна користь переважає ризики.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій, помірній чи тяжкій нирковій недостатності.
• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій або помірній печінковій недостатності. Фруквінтиніб не рекомендується при тяжкій печінковій недостатності, оскільки його не вивчали.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції немає значущого застосування при метастатичному колоректальному раку.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено менш ніж на 12 годин, її приймають, а наступну дозу приймають за графіком. Якщо її пропущено більш ніж на 12 годин, її пропускають, а наступну дозу приймають за графіком. Після блювання дозу в цей день не повторюють; звичайний прийом відновлюють наступного дня.

Артеріальна гіпертензія

Повідомлялося про артеріальну гіпертензію, зокрема про гіпертонічний криз. Наявну артеріальну гіпертензію слід контролювати та добре компенсувати до початку лікування. Нову або таку, що посилюється, артеріальну гіпертензію коригують антигіпертензивними препаратами та за потреби зміною дози. Фруквінтиніб остаточно скасовують при артеріальній гіпертензії, яку не вдається контролювати лікуванням, і при гіпертонічному кризі.

Геморагічні події

Повідомлялося про кровотечі, зокрема шлунково-кишкові, траплялися серйозні й іноді смертельні випадки. У пацієнтів із ризиком кровотечі, зокрема тих, хто приймає антикоагулянти чи інші препарати, що підвищують ризик кровотечі, контролюють гематологічні показники та показники згортання крові. Фруквінтиніб остаточно скасовують, якщо тяжка кровотеча потребує негайного медичного втручання.

Перфорація шлунково-кишкового тракту

Повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту, зокрема про випадки з летальним наслідком. Симптоми контролюють періодично, а фруквінтиніб остаточно скасовують у пацієнтів, у яких розвинулася перфорація.

Протеїнурія

Протеїнурію контролюють до початку та під час лікування. Якщо при дослідженні сечі тест-смужкою виявлено протеїнурію 2 г/24 години і більше, може знадобитися перерва, зміна дози або скасування препарату. При нефротичному синдромі фруквінтиніб остаточно скасовують.

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії

PPES — найчастіше повідомлювана шкірна реакція. Шкірні реакції ступеня 2 і вище можуть потребувати перерви, зміни дози або скасування препарату.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

PRES було зареєстровано в 1 пацієнта (0,1%) у клінічних дослідженнях. Це рідкісний неврологічний розлад, який може проявлятися головним болем, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, зміною психічної функції, сліпотою та іншими зоровими чи неврологічними порушеннями, з артеріальною гіпертензією або без неї. Діагноз потребує підтвердження візуалізацією головного мозку, переважно МРТ. У пацієнтів із цим синдромом фруквінтиніб скасовують, артеріальну гіпертензію контролюють, а інші симптоми коригують підтримувальним лікуванням.

Порушення загоєння ран і хірургічні втручання

Порушення загоєння ран було зареєстровано в 1 пацієнта (0,1%) у клінічних дослідженнях. Прийом фруквінтинібу слід призупинити щонайменше за 2 тижні до операції та не відновлювати щонайменше протягом 2 тижнів після неї, і лише коли рана загоюється належним чином.

Тромбоемболічні події

Починати прийом фруквінтинібу краще не слід у пацієнтів із тромбоемболічною подією (зокрема тромбозом глибоких вен і тромбоемболією легеневої артерії) протягом останніх 6 місяців або з інсультом чи транзиторною ішемічною атакою протягом останніх 12 місяців. У разі підозри на артеріальний тромбоз фруквінтиніб негайно скасовують.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 2 тижні після останньої дози.
• Вагітність: клінічних даних немає. Виходячи з механізму дії, фруквінтиніб може завдати шкоди плоду, а в дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, зокрема вади розвитку плода. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки цього не вимагає; пацієнтку, в якої під час лікування настала вагітність, необхідно попередити про потенційну небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: безпеку при грудному вигодовуванні не встановлено, невідомо, чи проникають фруквінтиніб або його метаболіти в молоко. Ризик для немовляти виключити не можна, тому грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 2 тижні після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини немає; дослідження на тваринах вказують, що фертильність чоловіків і жінок може бути порушена.

Барвники

Капсули 1 мг містять тартразин (E102) і жовтий «захід сонця» FCF (E110), а капсули 5 мг містять червоний Аллюра AC (E129). Ці барвники можуть спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Фруквінтиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Після його прийому може виникати втомлюваність.

Капсули фруквінтинібу не потребують особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальному флаконі для захисту від вологи, флакон тримати щільно закритим. Флакон має кришку із захистом від відкривання дітьми та містить 21 капсулу з картриджем-осушувачем із силікагелем, який має залишатися всередині. Зберігати в місці, невидимому й недоступному для дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), лікування розпочинає лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Фруквінтиніб приймають удома у вигляді капсул, тому його постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.