Фруквинтиниб

Фруквинтиниб — селективный ингибитор тирозинкиназной активности VEGFR-1, -2 и -3. Передача сигнала через эти рецепторы запускает ангиогенез опухоли, поэтому её блокада ограничивает кровоснабжение, необходимое опухолям для роста.

Механизм действия

• Ингибирование рецепторов: в лабораторных тестах фруквинтиниб ингибирует VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 с полумаксимальными ингибирующими концентрациями 33, 35 и 0,5 нМ соответственно.
• Антиангиогенное действие: его противоопухолевый эффект обусловлен подавлением ангиогенеза опухоли. In vitro он блокировал VEGF-опосредованную пролиферацию эндотелиальных клеток и образование трубчатых структур, а у животных ингибировал VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR-2 и замедлял рост опухоли на мышиной модели рака толстой кишки.
• Кардиальная электрофизиология: при рекомендуемой дозе не наблюдалось удлинения интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений (более чем на 10 миллисекунд), а анализ зависимости «концентрация — QT» (205 пациентов) не выявил связи между концентрациями фруквинтиниба в плазме и изменением QTc.
• Клиническая основа: разрешение основано на исследовании FRESCO-2 — глобальном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы фруквинтиниба в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией у 691 пациента с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших стандартную терапию.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме составляет около 2 часов, второй пик всасывания наблюдается примерно через 24 часа после приёма. Экспозиция (пиковая концентрация и AUC за 24 часа) растёт пропорционально дозе в диапазоне от 1 до 6 мг. Равновесное состояние достигается через 14 дней, при этом накопление составляет около 4 раз по сравнению с однократной дозой; при приёме 5 мг пиковая концентрация в равновесном состоянии составляет около 300 нг/мл, а AUC за 24 часа — около 5 880 нг·ч/мл. Приём пищи с высоким содержанием жира не оказывал клинически значимого влияния.
• Распределение: кажущийся объём распределения составляет около 48,5 л. Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 95%, преимущественно с сывороточным альбумином человека.
• Метаболизм: участвует несколько ферментов — как CYP450 (главным образом CYP3A4, с меньшим вкладом CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19), так и не связанные с CYP450 пути, такие как сульфатирование и глюкуронидирование. На долю неизменённого фруквинтиниба приходится около 72% общей экспозиции в плазме, на долю N-деметилированного метаболита, образующегося при участии CYP3A4, — около 17%. In vitro фруквинтиниб в значимых концентрациях не является ни ингибитором, ни индуктором основных ферментов CYP, не является субстратом P-гликопротеина, OATP1B1 или OATP1B3 и дозозависимо ингибирует P-гликопротеин и BCRP in vitro.
• Выведение: кажущийся клиренс в равновесном состоянии составляет около 14,8 мл/мин, средний период полувыведения — около 42 часов. После однократного приёма 5 мг радиоактивно меченного препарата у здоровых добровольцев около 60% дозы было обнаружено в моче (0,5% в неизменённом виде) и около 30% — в кале (5% в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: почечная недостаточность от лёгкой до тяжёлой степени (клиренс креатинина 15–89 мл/мин) и печёночная недостаточность лёгкой или средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику. Возраст (от 18 до 82 лет), масса тела (от 48 до 108 кг), пол и раса не оказывали клинически значимого влияния. Тяжёлая печёночная недостаточность не изучалась, исследования у лиц младше 18 лет не проводились.

• Метастатический колоректальный рак (мКРР): в качестве монотерапии у взрослых, ранее получавших доступные стандартные виды терапии, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF-препараты и анти-EGFR-препараты, у которых отмечено прогрессирование на фоне лечения либо трифлуридином-типирацилом, либо регорафенибом или которые не переносят такое лечение.

• Гиперчувствительность к фруквинтинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые реакции — артериальная гипертензия (49,3%), анорексия (35,6%), протеинурия (35,5%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (PPES, 34,6%), гипотиреоз (32,4%), дисфония (28,6%), диарея (26,3%) и астения (24,5%). Наиболее частые реакции степени 3 и выше — артериальная гипертензия (19,1%) и PPES (8,3%). Наиболее частые серьёзные реакции — желудочно-кишечное кровотечение (1,5%), пневмония (1,5%), артериальная гипертензия (1,5%) и перфорация желудочно-кишечного тракта (1,3%). Лечение прекращали из-за реакций у 7,6% пациентов (чаще всего из-за протеинурии, 1,6%), а дозу снижали у 20,5% (чаще всего из-за PPES 6,4%, артериальной гипертензии 3,7% и протеинурии 3,4%). Приведённые ниже частоты получены по объединённым данным 911 ранее получавших лечение пациентов, принимавших 5 мг один раз в сутки по схеме 3 недели приёма и 1 неделя перерыва, при медиане длительности лечения 3,68 месяца.

Очень частые (≥1/10): тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов), гипотиреоз (включая повышение уровня тиреотропного гормона), анорексия (включая снижение аппетита и потерю массы тела), артериальная гипертензия (включая повышение артериального давления и гипертонический криз), дисфония, диарея, стоматит (включая язвы во рту), повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение общего билирубина, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, скелетно-мышечный дискомфорт, артралгия, протеинурия, астения, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции, лейкопения, нейтропения, гипокалиемия, носовое кровотечение, боль в горле, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация желудочно-кишечного тракта, повышение панкреатических ферментов (амилаза, липаза), боль во рту, сыпь, воспаление слизистых оболочек.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром задней обратимой энцефалопатии, панкреатит, холецистит, нарушение заживления ран.

Частота неизвестна: расслоение аорты (сообщалось в пострегистрационном периоде).

К важным серьёзным реакциям относятся артериальная гипертензия, включая гипертонический криз, серьёзные и иногда смертельные кровотечения, перфорация желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом, нефротический синдром и синдром задней обратимой энцефалопатии.

• Индукторы CYP3A: рифампицин, сильный индуктор CYP3A, в дозе 600 мг один раз в сутки снижал AUC фруквинтиниба на 65%, а пиковую концентрацию — на 12%. Следует избегать применения сильных и умеренных индукторов CYP3A.
• Ингибиторы CYP3A: итраконазол, сильный ингибитор CYP3A, в дозе 200 мг два раза в сутки не вызывал клинически значимого изменения AUC или пиковой концентрации фруквинтиниба. Коррекции дозы не требуется.
• Средства, снижающие кислотность желудочного сока: рабепразол, ингибитор протонной помпы, в дозе 40 мг один раз в сутки не изменял AUC фруквинтиниба клинически значимым образом. Коррекции дозы не требуется.
• Субстраты P-гликопротеина: однократная доза дабигатрана этексилата 150 мг вместе с однократной дозой фруквинтиниба 5 мг снижала AUC дабигатрана на 9%. Коррекция дозы не рекомендуется.
• Субстраты BCRP: однократная доза розувастатина 10 мг вместе с однократной дозой фруквинтиниба 5 мг снижала AUC розувастатина на 19%. Коррекция дозы не рекомендуется.
• Антикоагулянты и другие препараты, повышающие риск кровотечения: пациентам с риском кровотечения, в том числе получающим антикоагулянты, необходим контроль гематологических показателей и показателей свёртывания крови.
• Пища: капсулы можно принимать независимо от приёма пищи; приём пищи с высоким содержанием жира не оказывал клинически значимого влияния.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Капсулы предназначены для приёма внутрь, их проглатывают целиком, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Их нельзя разжёвывать, растворять или вскрывать, поскольку последствия таких действий неизвестны.

Рекомендуемая доза

• 5 мг (одна капсула 5 мг) один раз в сутки в течение 21 дня подряд, затем перерыв 7 дней, что составляет 28-дневный цикл.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Снижение дозы

Дозу изменяют в зависимости от безопасности и переносимости. Первое снижение — до 4 мг один раз в сутки (четыре капсулы по 1 мг), второе — до 3 мг один раз в сутки (три капсулы по 1 мг). У пациентов, не переносящих 3 мг один раз в сутки, приём фруквинтиниба прекращают окончательно. Реакции оценивают по шкале NCI CTCAE версии 5,0.

• Артериальная гипертензия: степень 3 — приостановить приём, если она сохраняется несмотря на начало или коррекцию антигипертензивного лечения; после снижения до степени 1 или исходного уровня возобновить приём в следующей более низкой дозе и окончательно прекратить, если степень 3 сохраняется при приёме 3 мг в сутки. Степень 4 — окончательно прекратить.
• Геморрагические события: степень 2 — приостановить приём до полного прекращения кровотечения или снижения до степени 1, затем возобновить приём в следующей более низкой дозе и окончательно прекратить, если степень 2 сохраняется при приёме 3 мг в сутки. Степень 3 и выше — окончательно прекратить.
• Протеинурия 2 г/24 часа и более: приостановить приём до её полного исчезновения или снижения менее 1 г/24 часа (степень 1), затем возобновить приём в следующей более низкой дозе; окончательно прекратить, если она сохраняется при приёме 3 мг в сутки. Нефротический синдром — окончательно прекратить.
• Отклонения показателей функции печени: степень 2 или 3 — приостановить приём до снижения до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить приём в следующей более низкой дозе и окончательно прекратить, если они сохраняются при приёме 3 мг в сутки. Окончательно прекратить при повышении АЛТ или АСТ степени 2 и выше (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) с одновременным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы при отсутствии холестаза, а также при отклонениях степени 4.
• Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии: степень 2 — назначить поддерживающее лечение, приостановить приём до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить приём в прежней дозе. Степень 3 — поддерживающее лечение, приостановить приём до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить приём в следующей более низкой дозе; окончательно прекратить, если степень 3 сохраняется при приёме 3 мг в сутки.
• Другие нежелательные реакции: степень 3 — приостановить приём до степени 1 или исходного уровня, затем возобновить приём в следующей более низкой дозе; окончательно прекратить, если степень 3 сохраняется при приёме 3 мг в сутки. Степень 4 — прекратить приём; возобновление в более низкой дозе можно рассмотреть, если токсичность снизится до степени 1 или исходного уровня и потенциальная польза превышает риски.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется при лёгкой, средней или тяжёлой почечной недостаточности.
• Печёночная недостаточность: коррекции дозы не требуется при лёгкой или средней печёночной недостаточности. Фруквинтиниб не рекомендуется при тяжёлой печёночной недостаточности, так как он не изучался.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции нет значимого применения при метастатическом колоректальном раке.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена менее чем на 12 часов, её принимают, а следующую дозу принимают по графику. Если она пропущена более чем на 12 часов, её пропускают, а следующую дозу принимают по графику. После рвоты дозу в этот день не повторяют; обычный приём возобновляют на следующий день.

Артериальная гипертензия

Сообщалось об артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. Имеющуюся артериальную гипертензию следует контролировать и добиться её хорошей компенсации до начала лечения. Новую или усугубляющуюся артериальную гипертензию корректируют антигипертензивными препаратами и при необходимости изменением дозы. Фруквинтиниб окончательно отменяют при артериальной гипертензии, которую не удаётся контролировать лечением, и при гипертоническом кризе.

Геморрагические события

Сообщалось о кровотечениях, включая желудочно-кишечные кровотечения, отмечались серьёзные и иногда смертельные случаи. У пациентов с риском кровотечения, в том числе получающих антикоагулянты или другие препараты, повышающие риск кровотечения, контролируют гематологические показатели и показатели свёртывания крови. Фруквинтиниб окончательно отменяют, если тяжёлое кровотечение требует немедленного медицинского вмешательства.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом. Симптомы контролируют периодически, а фруквинтиниб окончательно отменяют у пациентов, у которых развилась перфорация.

Протеинурия

Протеинурию контролируют до начала и во время лечения. Если при исследовании мочи тест-полоской выявлена протеинурия 2 г/24 часа и более, может потребоваться перерыв, изменение дозы или отмена препарата. При нефротическом синдроме фруквинтиниб окончательно отменяют.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

PPES — наиболее часто сообщаемая кожная реакция. Кожные реакции степени 2 и выше могут потребовать перерыва, изменения дозы или отмены препарата.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

PRES был зарегистрирован у 1 пациента (0,1%) в клинических исследованиях. Это редкое неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, изменением психической функции, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями, с артериальной гипертензией или без неё. Диагноз требует подтверждения визуализацией головного мозга, предпочтительно МРТ. У пациентов с этим синдромом фруквинтиниб отменяют, артериальную гипертензию контролируют, а другие симптомы корректируют поддерживающим лечением.

Нарушение заживления ран и хирургические вмешательства

Нарушение заживления ран было зарегистрировано у 1 пациента (0,1%) в клинических исследованиях. Приём фруквинтиниба следует приостановить как минимум за 2 недели до операции и не возобновлять как минимум в течение 2 недель после неё, и только когда рана заживает адекватно.

Тромбоэмболические события

Начинать приём фруквинтиниба лучше не следует у пациентов с тромбоэмболическим событием (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии) в течение последних 6 месяцев либо с инсультом или транзиторной ишемической атакой в течение последних 12 месяцев. При подозрении на артериальный тромбоз фруквинтиниб немедленно отменяют.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее 2 недель после последней дозы.
• Беременность: клинических данных нет. Исходя из механизма действия, фруквинтиниб может причинить вред плоду, а в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития плода. Его не следует применять при беременности, если только состояние женщины не требует лечения; пациентку, у которой во время лечения наступила беременность, необходимо предупредить о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: безопасность при грудном вскармливании не установлена, неизвестно, проникают ли фруквинтиниб или его метаболиты в молоко. Риск для младенца исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 2 недели после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет; исследования на животных указывают, что фертильность мужчин и женщин может быть нарушена.

Красители

Капсулы 1 мг содержат тартразин (E102) и жёлтый «солнечный закат» FCF (E110), а капсулы 5 мг содержат красный очаровательный AC (E129). Эти красители могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Фруквинтиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После его приёма может возникать утомляемость.

Капсулы фруквинтиниба не требуют особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальном флаконе для защиты от влаги, флакон держать плотно закрытым. Флакон имеет закрывающую от детей крышку и содержит 21 капсулу с картриджем-осушителем с силикагелем, который должен оставаться внутри. Хранить в месте, не видимом и недоступном для детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), лечение начинает врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Фруквинтиниб принимают дома в виде капсул, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.