Fruquintinib

Le fruquintinib est un inhibiteur sélectif de l’activité tyrosine kinase de VEGFR-1, -2 et -3. La signalisation par ces récepteurs favorise l’angiogenèse tumorale ; la bloquer limite donc l’apport sanguin dont les tumeurs ont besoin pour se développer.

Mécanisme d’action

• Inhibition des récepteurs : le fruquintinib inhibe VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3, avec des concentrations inhibitrices semi-maximales de 33, 35 et 0,5 nM respectivement lors d’essais de laboratoire.
• Effet antiangiogénique : son effet antitumoral résulte de la suppression de l’angiogenèse tumorale. In vitro, il a bloqué la prolifération des cellules endothéliales et la formation de tubes induites par le VEGF et, chez l’animal, il a inhibé la phosphorylation de VEGFR-2 induite par le VEGF et ralenti la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer du côlon.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (supérieur à 10 millisecondes) n’a été observé à la dose recommandée, et une analyse concentration-QT (205 patients) n’a mis en évidence aucun lien entre les concentrations plasmatiques de fruquintinib et la variation du QTc.
• Base clinique : l’autorisation repose sur FRESCO-2, une étude de phase III mondiale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, portant sur le fruquintinib associé aux meilleurs soins de support chez 691 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique précédemment traités par des thérapies standard.

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale est d’environ 2 heures, avec un second pic d’absorption environ 24 heures après la prise. L’exposition (concentration maximale et ASC sur 24 heures) augmente proportionnellement à la dose entre 1 et 6 mg. L’état d’équilibre est atteint après 14 jours, avec une accumulation d’environ 4 fois par rapport à une dose unique ; à 5 mg, la concentration maximale à l’état d’équilibre est d’environ 300 ng/ml et l’ASC sur 24 heures d’environ 5 880 ng·h/ml. Un repas riche en graisses n’a eu aucun effet cliniquement significatif.
• Distribution : le volume de distribution apparent est d’environ 48,5 l. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 % in vitro, principalement à l’albumine sérique humaine.
• Métabolisme : plusieurs enzymes interviennent, à la fois du CYP450 (principalement CYP3A4, avec des contributions mineures de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19) et des voies non CYP450 telles que la sulfatation et la glucuronidation. Le fruquintinib inchangé représente environ 72 % de l’exposition plasmatique totale, et le métabolite N-déméthylé issu du CYP3A4 environ 17 %. In vitro, le fruquintinib n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes CYP aux concentrations pertinentes, n’est pas un substrat de la glycoprotéine P, d’OATP1B1 ou d’OATP1B3, et inhibe la glycoprotéine P et BCRP de manière dose-dépendante in vitro.
• Élimination : la clairance apparente à l’état d’équilibre est d’environ 14,8 ml/min et la demi-vie moyenne d’environ 42 heures. Après une dose unique de 5 mg radiomarquée chez des sujets sains, environ 60 % de la dose a été retrouvée dans les urines (0,5 % sous forme inchangée) et environ 30 % dans les fèces (5 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine de 15–89 ml/min) et une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B) n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique. L’âge (18 à 82 ans), le poids corporel (48 à 108 kg), le sexe et l’origine ethnique n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent. L’insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée et aucune étude n’a été menée chez les moins de 18 ans.

• Cancer colorectal métastatique (CCRm) : en monothérapie chez les adultes précédemment traités par les thérapies standard disponibles, notamment les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan, les agents anti-VEGF et les agents anti-EGFR, et dont la maladie a progressé sous traitement par trifluridine-tipiracil ou régorafénib, ou qui ne tolèrent pas ces traitements.

• Hypersensibilité au fruquintinib ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes sont l’hypertension (49,3 %), l’anorexie (35,6 %), la protéinurie (35,5 %), le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (PPES, 34,6 %), l’hypothyroïdie (32,4 %), la dysphonie (28,6 %), la diarrhée (26,3 %) et l’asthénie (24,5 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes sont l’hypertension (19,1 %) et le PPES (8,3 %). Les réactions graves les plus fréquentes sont l’hémorragie gastro-intestinale (1,5 %), la pneumonie (1,5 %), l’hypertension (1,5 %) et la perforation gastro-intestinale (1,3 %). Le traitement a été arrêté en raison de réactions chez 7,6 % des patients (le plus souvent à cause d’une protéinurie, 1,6 %) et la dose a été réduite chez 20,5 % (le plus souvent pour un PPES 6,4 %, une hypertension 3,7 % et une protéinurie 3,4 %). Les fréquences ci-dessous proviennent de données groupées portant sur 911 patients précédemment traités ayant reçu 5 mg une fois par jour, 3 semaines de traitement suivies d’1 semaine de pause, pendant une durée médiane de 3,68 mois.

Très fréquents (≥1/10) : thrombopénie (y compris numération plaquettaire diminuée), hypothyroïdie (y compris thyréostimuline augmentée), anorexie (y compris appétit diminué et perte de poids), hypertension (y compris pression artérielle augmentée et crise hypertensive), dysphonie, diarrhée, stomatite (y compris ulcérations buccales), ASAT augmentée, ALAT augmentée, bilirubine totale augmentée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, gêne musculosquelettique, arthralgie, protéinurie, asthénie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, infections bactériennes, leucopénie, neutropénie, hypokaliémie, épistaxis, douleur de la gorge, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale, enzymes pancréatiques augmentées (amylase, lipase), douleur buccale, éruption cutanée, inflammation des muqueuses.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, pancréatite, cholécystite, altération de la cicatrisation.

Fréquence indéterminée : dissection aortique (rapportée après la commercialisation).

Les réactions graves importantes sont l’hypertension, y compris la crise hypertensive, les hémorragies graves et parfois fatales, la perforation gastro-intestinale, y compris des cas fatals, le syndrome néphrotique et le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

• Inducteurs du CYP3A : la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, à 600 mg une fois par jour, a diminué l’ASC du fruquintinib de 65 % et sa concentration maximale de 12 %. Les inducteurs puissants et modérés du CYP3A doivent être évités.
• Inhibiteurs du CYP3A : l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, à 200 mg deux fois par jour, n’a entraîné aucune modification cliniquement significative de l’ASC ni de la concentration maximale du fruquintinib. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Agents réduisant l’acidité gastrique : le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, à 40 mg une fois par jour, n’a pas modifié l’ASC du fruquintinib de manière cliniquement significative. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Substrats de la glycoprotéine P : une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg avec une dose unique de 5 mg de fruquintinib a diminué l’ASC du dabigatran de 9 %. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
• Substrats de BCRP : une dose unique de 10 mg de rosuvastatine avec une dose unique de 5 mg de fruquintinib a diminué l’ASC de la rosuvastatine de 19 %. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
• Anticoagulants et autres médicaments augmentant le risque hémorragique : les patients à risque hémorragique, y compris ceux sous anticoagulants, nécessitent une surveillance des paramètres hématologiques et de la coagulation.
• Aliments : les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas ; un repas riche en graisses n’a eu aucun effet cliniquement significatif.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les gélules sont destinées à la voie orale et sont avalées entières, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour. Elles ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes, car les effets de ces gestes sont inconnus.

Dose recommandée

• 5 mg (une gélule de 5 mg) une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d’une période de repos de 7 jours, soit un cycle de 28 jours.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Réductions de dose

La dose est modifiée en fonction de la sécurité et de la tolérance. La première réduction est à 4 mg une fois par jour (quatre gélules de 1 mg) et la seconde à 3 mg une fois par jour (trois gélules de 1 mg). Le fruquintinib est arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas 3 mg une fois par jour. Les réactions sont classées selon la version 5,0 du NCI CTCAE.

• Hypertension : grade 3 — interrompre si elle persiste malgré l’instauration ou l’ajustement d’un traitement antihypertenseur ; lorsqu’elle revient au grade 1 ou à la valeur initiale, reprendre à la dose inférieure suivante, et arrêter définitivement si le grade 3 persiste à 3 mg par jour. Grade 4 — arrêter définitivement.
• Événements hémorragiques : grade 2 — interrompre jusqu’à résolution complète du saignement ou retour au grade 1, puis reprendre à la dose inférieure suivante, et arrêter définitivement si le grade 2 persiste à 3 mg par jour. Grade 3 ou supérieur — arrêter définitivement.
• Protéinurie de 2 g/24 heures ou plus : interrompre jusqu’à sa résolution complète ou sa diminution en dessous de 1 g/24 heures (grade 1), puis reprendre à la dose inférieure suivante ; arrêter définitivement si elle persiste à 3 mg par jour. Syndrome néphrotique — arrêter définitivement.
• Anomalies des tests de la fonction hépatique : grade 2 ou 3 — interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la dose inférieure suivante, et arrêter définitivement si elles persistent à 3 mg par jour. Arrêter définitivement en cas d’élévation de grade 2 ou supérieur de l’ALAT ou de l’ASAT (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale) avec une élévation concomitante de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la limite supérieure en l’absence de cholestase, et en cas d’anomalies de grade 4.
• Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire : grade 2 — administrer un traitement de support, interrompre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la même dose. Grade 3 — traitement de support, interrompre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la dose inférieure suivante ; arrêter définitivement si le grade 3 persiste à 3 mg par jour.
• Autres effets indésirables : grade 3 — interrompre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la dose inférieure suivante ; arrêter définitivement si le grade 3 persiste à 3 mg par jour. Grade 4 — arrêter ; une reprise à une dose plus faible peut être envisagée si la toxicité revient au grade 1 ou à la valeur initiale et si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère ou modérée. Le fruquintinib n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère car il n’a pas été étudié.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le cancer colorectal métastatique.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée depuis moins de 12 heures, la prendre et prendre la dose suivante comme prévu. Si elle est oubliée depuis plus de 12 heures, ne pas la prendre et prendre la dose suivante comme prévu. Après un vomissement, ne pas répéter la dose ce jour-là ; reprendre la posologie habituelle le lendemain.

Hypertension

Des cas d’hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés. Une hypertension préexistante doit être surveillée et bien contrôlée avant le début du traitement. Une hypertension nouvelle ou qui s’aggrave est prise en charge par des médicaments antihypertenseurs et, si nécessaire, par un ajustement de la dose. Le fruquintinib est arrêté définitivement en cas d’hypertension ne pouvant être contrôlée par le traitement et en cas de crise hypertensive.

Événements hémorragiques

Des hémorragies, y compris gastro-intestinales, ont été rapportées, et des événements graves, parfois fatals, sont survenus. Les paramètres hématologiques et de la coagulation sont surveillés chez les patients à risque hémorragique, y compris ceux sous anticoagulants ou autres médicaments augmentant le risque hémorragique. Le fruquintinib est arrêté définitivement si une hémorragie sévère nécessite une intervention médicale immédiate.

Perforation gastro-intestinale

Des perforations gastro-intestinales, y compris des cas fatals, ont été rapportées. Les symptômes sont surveillés périodiquement et le fruquintinib est arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation.

Protéinurie

La protéinurie est surveillée avant le début et pendant le traitement. Si une protéinurie de 2 g/24 heures ou plus est constatée à la bandelette urinaire, une interruption, un ajustement de la dose ou un arrêt peut être nécessaire. Le fruquintinib est arrêté définitivement en cas de syndrome néphrotique.

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Le PPES est la réaction cutanée la plus fréquemment rapportée. Les réactions cutanées de grade 2 ou supérieur peuvent nécessiter une interruption, un ajustement de la dose ou un arrêt.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Un PRES a été rapporté chez 1 patient (0,1 %) dans les études cliniques. Il s’agit d’un trouble neurologique rare pouvant se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une altération de la fonction mentale, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques, avec ou sans hypertension. Le diagnostic doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par IRM. Chez les patients atteints, le fruquintinib est arrêté, l’hypertension est contrôlée et les autres symptômes sont pris en charge par des mesures de soutien.

Altération de la cicatrisation et chirurgie

Une altération de la cicatrisation a été rapportée chez 1 patient (0,1 %) dans les études cliniques. Le fruquintinib doit être interrompu au moins 2 semaines avant une intervention chirurgicale et ne pas être repris avant au moins 2 semaines après celle-ci, et seulement lorsque la plaie cicatrise de manière adéquate.

Événements thromboemboliques

Il est préférable d’éviter de débuter le fruquintinib chez les patients ayant eu un événement thromboembolique (y compris une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire) au cours des 6 derniers mois, ou un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois. En cas de suspicion de thrombose artérielle, le fruquintinib est arrêté immédiatement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données cliniques. D’après son mécanisme d’action, le fruquintinib peut être nocif pour le fœtus, et des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations fœtales. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige ; une patiente qui devient enceinte sous traitement doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : sa sécurité pendant l’allaitement n’a pas été établie, et on ignore si le fruquintinib ou ses métabolites passent dans le lait. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme ; les études chez l’animal indiquent que la fertilité masculine et féminine peut être altérée.

Colorants

Les gélules de 1 mg contiennent de la tartrazine (E102) et du jaune orangé S (E110), et les gélules de 5 mg contiennent du rouge allura AC (E129). Ces colorants peuvent provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le fruquintinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir après sa prise.

Les gélules de fruquintinib ne nécessitent aucune condition particulière de conservation en matière de température. Les conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité, et garder le flacon bien fermé. Le flacon est muni d’une fermeture de sécurité pour enfant et contient 21 gélules avec une cartouche déshydratante de gel de silice, qui doit rester à l’intérieur. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), traitement initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le fruquintinib est pris à domicile sous forme de gélules ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.