Fruquintinib

Fruquintinib is een selectieve remmer van de tyrosinekinaseactiviteit van VEGFR-1, -2 en -3. Signaaltransductie via deze receptoren stuurt tumorangiogenese aan, dus het blokkeren ervan beperkt de bloedtoevoer die tumoren nodig hebben om te groeien.

Werkingsmechanisme

• Receptorremming: fruquintinib remt VEGFR-1, VEGFR-2 en VEGFR-3 met halfmaximale remmende concentraties van respectievelijk 33, 35 en 0,5 nM in laboratoriumtests.
• Antiangiogeen effect: het antitumoreffect komt voort uit het onderdrukken van tumorangiogenese. In vitro blokkeerde het de door VEGF gemedieerde proliferatie van endotheelcellen en buisvorming, en bij dieren remde het de door VEGF geïnduceerde fosforylering van VEGFR-2 en vertraagde het de tumorgroei in een muismodel voor coloncarcinoom.
• Hartelektrofysiologie: bij de aanbevolen dosis werd geen verlenging van het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval (meer dan 10 milliseconden) gezien, en een concentratie-QT-analyse (205 patiënten) vond geen verband tussen de plasmaconcentraties van fruquintinib en de verandering in QTc.
• Klinische onderbouwing: de vergunning is gebaseerd op FRESCO-2, een wereldwijd, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek met fruquintinib plus beste ondersteunende zorg bij 691 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die eerder met standaardtherapieën waren behandeld.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie is ongeveer 2 uur, met een tweede absorptiepiek ongeveer 24 uur na inname. De blootstelling (piekconcentratie en AUC over 24 uur) neemt evenredig toe met de dosis van 1 tot 6 mg. Steady state wordt na 14 dagen bereikt, met ongeveer 4-voudige accumulatie ten opzichte van een enkele dosis; bij 5 mg is de piekconcentratie in steady state ongeveer 300 ng/ml en de AUC over 24 uur ongeveer 5.880 ng·h/ml. Een vetrijke maaltijd had geen klinisch betekenisvol effect.
• Distributie: het schijnbare distributievolume is ongeveer 48,5 l. De eiwitbinding in plasma is in vitro ongeveer 95%, voornamelijk aan humaan serumalbumine.
• Metabolisme: er zijn meerdere enzymen bij betrokken, zowel CYP450 (voornamelijk CYP3A4, met kleinere bijdragen van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19) als niet-CYP450-routes zoals sulfatering en glucuronidering. Onveranderd fruquintinib vormt ongeveer 72% van de totale plasmablootstelling en de van CYP3A4 afgeleide N-demethylmetaboliet ongeveer 17%. In vitro is fruquintinib bij relevante concentraties geen remmer of inductor van de belangrijkste CYP-enzymen, geen substraat van P-glycoproteïne, OATP1B1 of OATP1B3, en remt het P-glycoproteïne en BCRP dosisafhankelijk in vitro.
• Eliminatie: de schijnbare klaring in steady state is ongeveer 14,8 ml/min en de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 42 uur. Na een enkele radioactief gemerkte dosis van 5 mg bij gezonde proefpersonen werd ongeveer 60% van de dosis teruggevonden in de urine (0,5% als onveranderd geneesmiddel) en ongeveer 30% in de feces (5% onveranderd).
• Speciale populaties: lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15–89 ml/min) en lichte of matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis hadden geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek. Leeftijd (18 tot 82 jaar), lichaamsgewicht (48 tot 108 kg), geslacht en ras hadden geen klinisch relevant effect. Ernstige leverfunctiestoornis is niet onderzocht, en er zijn geen onderzoeken gedaan bij personen jonger dan 18 jaar.

• Gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC): als monotherapie bij volwassenen die eerder zijn behandeld met de beschikbare standaardtherapieën, waaronder chemotherapieën op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, anti-VEGF-middelen en anti-EGFR-middelen, en bij wie de ziekte is voortgeschreden tijdens, of die intolerant zijn voor, behandeling met trifluridine-tipiracil of regorafenib.

• Overgevoeligheid voor fruquintinib of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties zijn hypertensie (49,3%), anorexia (35,6%), proteïnurie (35,5%), palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES, 34,6%), hypothyreoïdie (32,4%), dysfonie (28,6%), diarree (26,3%) en asthenie (24,5%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger zijn hypertensie (19,1%) en PPES (8,3%). De meest voorkomende ernstige reacties zijn gastro-intestinale bloeding (1,5%), pneumonie (1,5%), hypertensie (1,5%) en gastro-intestinale perforatie (1,3%). De behandeling werd bij 7,6% van de patiënten gestaakt vanwege reacties (meestal proteïnurie, 1,6%) en de dosis werd bij 20,5% verlaagd (meestal vanwege PPES 6,4%, hypertensie 3,7% en proteïnurie 3,4%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit gepoolde gegevens van 911 eerder behandelde patiënten die eenmaal daags 5 mg kregen, 3 weken met en 1 week zonder behandeling, gedurende een mediaan van 3,68 maanden.

Zeer vaak (≥1/10): trombocytopenie (inclusief verlaagd aantal bloedplaatjes), hypothyreoïdie (inclusief verhoogd schildklierstimulerend hormoon), anorexia (inclusief verminderde eetlust en gewichtsverlies), hypertensie (inclusief verhoogde bloeddruk en hypertensieve crisis), dysfonie, diarree, stomatitis (inclusief mondzweren), verhoogd ASAT, verhoogd ALAT, verhoogd totaalbilirubine, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, musculoskeletaal ongemak, artralgie, proteïnurie, asthenie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, bacteriële infecties, leukopenie, neutropenie, hypokaliëmie, epistaxis, keelpijn, gastro-intestinale bloeding, gastro-intestinale perforatie, verhoogde alvleesklierenzymen (amylase, lipase), mondpijn, huiduitslag, slijmvliesontsteking.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, pancreatitis, cholecystitis, verstoorde wondgenezing.

Niet bekend: aortadissectie (gemeld na het in de handel brengen).

Belangrijke ernstige reacties zijn hypertensie, waaronder hypertensieve crisis, ernstige en soms fatale bloedingen, gastro-intestinale perforatie, waaronder fatale gevallen, nefrotisch syndroom en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom.

• CYP3A-inductoren: rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, verlaagde in een dosis van 600 mg eenmaal daags de AUC van fruquintinib met 65% en de piekconcentratie met 12%. Sterke en matige CYP3A-inductoren moeten worden vermeden.
• CYP3A-remmers: itraconazol, een sterke CYP3A-remmer, veroorzaakte in een dosis van 200 mg tweemaal daags geen klinisch betekenisvolle verandering in de AUC of piekconcentratie van fruquintinib. Dosisaanpassing is niet nodig.
• Maagzuurverlagende middelen: rabeprazol, een protonpompremmer, veranderde in een dosis van 40 mg eenmaal daags de AUC van fruquintinib niet op klinisch betekenisvolle wijze. Dosisaanpassing is niet nodig.
• P-glycoproteïne-substraten: een enkele dosis dabigatranetexilaat 150 mg met een enkele dosis fruquintinib 5 mg verlaagde de AUC van dabigatran met 9%. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
• BCRP-substraten: een enkele dosis rosuvastatine 10 mg met een enkele dosis fruquintinib 5 mg verlaagde de AUC van rosuvastatine met 19%. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
• Anticoagulantia en andere geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen: patiënten met een risico op bloedingen, waaronder patiënten die anticoagulantia gebruiken, moeten worden gecontroleerd op hematologische en stollingsprofielen.
• Voeding: de capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen; een vetrijke maaltijd had geen klinisch betekenisvol effect.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in antikankertherapie. De capsules zijn voor oraal gebruik en worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Ze mogen niet worden fijngekauwd, opgelost of geopend, omdat de gevolgen daarvan niet bekend zijn.

Aanbevolen dosis

• 5 mg (één capsule van 5 mg) eenmaal daags gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, samen een cyclus van 28 dagen.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlagingen

De dosis wordt aangepast op basis van veiligheid en verdraagbaarheid. De eerste verlaging is naar 4 mg eenmaal daags (vier capsules van 1 mg) en de tweede naar 3 mg eenmaal daags (drie capsules van 1 mg). Fruquintinib wordt definitief gestaakt bij patiënten die 3 mg eenmaal daags niet verdragen. Reacties worden gegradeerd volgens NCI CTCAE versie 5,0.

• Hypertensie: graad 3 — onderbreken als deze aanhoudt ondanks het starten of aanpassen van antihypertensieve behandeling; wanneer deze herstelt tot graad 1 of de uitgangswaarde, hervatten met de eerstvolgende lagere dosis, en definitief staken als graad 3 aanhoudt bij 3 mg per dag. Graad 4 — definitief staken.
• Hemorragische voorvallen: graad 2 — onderbreken tot de bloeding volledig is verdwenen of hersteld tot graad 1, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis, en definitief staken als graad 2 aanhoudt bij 3 mg per dag. Graad 3 of hoger — definitief staken.
• Proteïnurie van 2 g/24 uur of meer: onderbreken tot deze volledig verdwenen is of daalt tot onder 1 g/24 uur (graad 1), daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; definitief staken als deze aanhoudt bij 3 mg per dag. Nefrotisch syndroom — definitief staken.
• Afwijkende leverfunctietests: graad 2 of 3 — onderbreken tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis, en definitief staken als ze aanhouden bij 3 mg per dag. Definitief staken bij een stijging van ALAT of ASAT van graad 2 of hoger (meer dan 3 keer de bovengrens van normaal) met een gelijktijdige stijging van het totaalbilirubine tot meer dan 2 keer de bovengrens bij afwezigheid van cholestase, en bij afwijkingen van graad 4.
• Palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom: graad 2 — ondersteunende behandeling geven, onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde dosis. Graad 3 — ondersteunende behandeling, onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; definitief staken als graad 3 aanhoudt bij 3 mg per dag.
• Andere bijwerkingen: graad 3 — onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; definitief staken als graad 3 aanhoudt bij 3 mg per dag. Graad 4 — staken; hervatten met een lagere dosis kan worden overwogen als de toxiciteit herstelt tot graad 1 of de uitgangswaarde en het mogelijke voordeel opweegt tegen de risico’s.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte, matige of ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte of matige stoornis. Fruquintinib wordt niet aanbevolen bij ernstige leverfunctiestoornis omdat het niet is onderzocht.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij pediatrische patiënten voor gemetastaseerde colorectale kanker.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis minder dan 12 uur te laat is, neem deze dan in en neem de volgende dosis zoals gepland. Als deze meer dan 12 uur te laat is, sla deze dan over en neem de volgende dosis zoals gepland. Herhaal na braken de dosis niet op die dag; hervat de gebruikelijke dosering de volgende dag.

Hypertensie

Hypertensie, waaronder hypertensieve crisis, is gemeld. Bestaande hypertensie moet vóór de start worden gecontroleerd en goed worden ingesteld. Nieuwe of verergerende hypertensie wordt behandeld met antihypertensiva en, indien nodig, dosisaanpassing. Fruquintinib wordt definitief gestaakt bij hypertensie die niet met behandeling kan worden beheerst en bij hypertensieve crisis.

Hemorragische voorvallen

Bloedingen, waaronder gastro-intestinale bloedingen, zijn gemeld, en er zijn ernstige en soms fatale voorvallen opgetreden. Hematologische en stollingsprofielen worden gecontroleerd bij patiënten met een risico op bloedingen, waaronder patiënten die anticoagulantia of andere geneesmiddelen gebruiken die het bloedingsrisico verhogen. Fruquintinib wordt definitief gestaakt als een ernstige bloeding onmiddellijke medische interventie vereist.

Gastro-intestinale perforatie

Gastro-intestinale perforatie, waaronder fatale voorvallen, is gemeld. Symptomen worden periodiek gecontroleerd en fruquintinib wordt definitief gestaakt bij patiënten die een perforatie ontwikkelen.

Proteïnurie

Proteïnurie wordt gecontroleerd vóór de start en tijdens de behandeling. Als met een urineteststrip proteïnurie van 2 g/24 uur of meer wordt gevonden, kan onderbreking, dosisaanpassing of staking nodig zijn. Fruquintinib wordt definitief gestaakt bij nefrotisch syndroom.

Palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom

PPES is de meest gemelde huidreactie. Huidreacties van graad 2 of hoger kunnen onderbreking, dosisaanpassing of staking noodzakelijk maken.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

PRES werd in klinische studies gemeld bij 1 patiënt (0,1%). Het is een zeldzame neurologische aandoening die zich kan uiten in hoofdpijn, epileptische aanvallen, lethargie, verwardheid, veranderde mentale functie, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen, met of zonder hypertensie. De diagnose moet worden bevestigd met hersenbeeldvorming, bij voorkeur MRI. Bij getroffen patiënten wordt fruquintinib gestaakt, wordt de hypertensie beheerst en worden andere symptomen ondersteunend behandeld.

Verstoorde wondgenezing en chirurgie

Verstoorde wondgenezing werd in klinische studies gemeld bij 1 patiënt (0,1%). Fruquintinib moet ten minste 2 weken vóór een operatie worden onderbroken en pas ten minste 2 weken erna worden hervat, en alleen als de wond voldoende geneest.

Trombo-embolische voorvallen

Het starten van fruquintinib kan het best worden vermeden bij patiënten met een trombo-embolisch voorval (waaronder diepe veneuze trombose en longembolie) in de afgelopen 6 maanden, of een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 12 maanden. Bij vermoeden van arteriële trombose wordt fruquintinib onmiddellijk gestaakt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens. Op basis van het werkingsmechanisme kan fruquintinib schade aan de foetus veroorzaken, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, waaronder foetale misvormingen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist; een patiënte die tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: de veiligheid tijdens borstvoeding is niet vastgesteld en het is niet bekend of fruquintinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens; dierstudies wijzen erop dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast.

Kleurstoffen

De capsules van 1 mg bevatten tartrazine (E102) en zonnegeel FCF (E110), en de capsules van 5 mg bevatten allurarood AC (E129). Deze kleurstoffen kunnen allergische reacties veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

Fruquintinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na inname kan vermoeidheid optreden.

Fruquintinib-capsules hebben geen bijzondere temperatuurcondities voor bewaring nodig. Bewaar ze in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en houd de fles goed gesloten. De fles heeft een kindveilige sluiting en bevat 21 capsules met een droogmiddelcartridge met silicagel, die in de fles moet blijven. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), gestart door een arts met ervaring in antikankertherapie. Fruquintinib wordt thuis als capsules ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.