Fruquintinib

Fruquintinib ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase-Aktivität von VEGFR-1, -2 und -3. Die Signalübertragung über diese Rezeptoren treibt die Tumorangiogenese an; ihre Blockade begrenzt daher die Blutversorgung, die Tumoren für ihr Wachstum benötigen.

Wirkmechanismus

• Rezeptorinhibition: Fruquintinib hemmt VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3 in Laboruntersuchungen mit halbmaximalen inhibitorischen Konzentrationen von 33, 35 bzw. 0,5 nM.
• Antiangiogene Wirkung: Seine Antitumorwirkung beruht auf der Unterdrückung der Tumorangiogenese. In vitro blockierte es die VEGF-vermittelte Proliferation von Endothelzellen und die Bildung röhrenförmiger Strukturen (Tube Formation), und in Tieren hemmte es die VEGF-induzierte Phosphorylierung von VEGFR-2 und verlangsamte das Tumorwachstum in einem Mausmodell für Kolonkarzinom.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei der empfohlenen Dosis wurde keine Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (über 10 Millisekunden) beobachtet, und eine Konzentrations-QT-Analyse (205 Patienten) ergab keinen Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen von Fruquintinib und der QTc-Änderung.
• Klinische Grundlage: Die Zulassung beruht auf FRESCO-2, einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu Fruquintinib plus bester unterstützender Behandlung (Best Supportive Care) bei 691 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor mit Standardtherapien behandelt worden waren.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt etwa 2 Stunden, mit einem zweiten Resorptionsgipfel etwa 24 Stunden nach der Einnahme. Die Exposition (Spitzenkonzentration und AUC über 24 Stunden) steigt im Bereich von 1 bis 6 mg dosisproportional an. Der Steady State wird nach 14 Tagen erreicht, mit etwa 4-facher Akkumulation im Vergleich zu einer Einzeldosis; bei 5 mg beträgt die Spitzenkonzentration im Steady State etwa 300 ng/ml und die AUC über 24 Stunden etwa 5.880 ng·h/ml. Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 48,5 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt in vitro etwa 95 %, überwiegend an humanes Serumalbumin.
• Metabolismus: Mehrere Enzyme sind beteiligt, sowohl CYP450 (hauptsächlich CYP3A4, mit geringeren Beiträgen von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19) als auch Nicht-CYP450-Wege wie Sulfatierung und Glucuronidierung. Unverändertes Fruquintinib macht etwa 72 % der gesamten Plasmaexposition aus, der von CYP3A4 gebildete N-Demethyl-Metabolit etwa 17 %. In vitro ist Fruquintinib in relevanten Konzentrationen weder ein Inhibitor noch ein Induktor der wichtigsten CYP-Enzyme, kein Substrat von P-Glykoprotein, OATP1B1 oder OATP1B3 und hemmt P-Glykoprotein und BCRP dosisabhängig in vitro.
• Elimination: Die scheinbare Clearance im Steady State beträgt etwa 14,8 ml/min und die mittlere Halbwertszeit etwa 42 Stunden. Nach einer einzelnen radioaktiv markierten 5-mg-Dosis bei gesunden Probanden wurden etwa 60 % der Dosis im Urin wiedergefunden (0,5 % als unverändertes Arzneimittel) und etwa 30 % in den Fäzes (5 % unverändert).
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–89 ml/min) sowie eine leichte oder mittelschwere (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Alter (18 bis 82 Jahre), Körpergewicht (48 bis 108 kg), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch relevanten Einfluss. Eine schwere Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht, und unter 18 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.

• Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC): als Monotherapie bei Erwachsenen, die zuvor mit den verfügbaren Standardtherapien behandelt wurden, einschließlich Chemotherapien auf Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis, Anti-VEGF-Wirkstoffen und Anti-EGFR-Wirkstoffen, und die unter der Behandlung mit entweder Trifluridin-Tipiracil oder Regorafenib eine Progression gezeigt haben oder diese Behandlung nicht vertragen.

• Überempfindlichkeit gegen Fruquintinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen sind Hypertonie (49,3 %), Anorexie (35,6 %), Proteinurie (35,5 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES, 34,6 %), Hypothyreose (32,4 %), Dysphonie (28,6 %), Diarrhö (26,3 %) und Asthenie (24,5 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher sind Hypertonie (19,1 %) und PPES (8,3 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen sind gastrointestinale Blutung (1,5 %), Pneumonie (1,5 %), Hypertonie (1,5 %) und gastrointestinale Perforation (1,3 %). Die Behandlung wurde bei 7,6 % der Patienten wegen Reaktionen abgebrochen (am häufigsten wegen Proteinurie, 1,6 %), und die Dosis wurde bei 20,5 % reduziert (am häufigsten wegen PPES 6,4 %, Hypertonie 3,7 % und Proteinurie 3,4 %). Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus gepoolten Daten von 911 vorbehandelten Patienten, die 5 mg einmal täglich erhielten (3 Wochen Einnahme, 1 Woche Pause) über einen Median von 3,68 Monaten.

Sehr häufig (≥1/10): Thrombozytopenie (einschließlich verminderter Thrombozytenzahl), Hypothyreose (einschließlich Anstieg des Thyreoidea-stimulierenden Hormons), Anorexie (einschließlich verminderten Appetits und Gewichtsverlusts), Hypertonie (einschließlich erhöhten Blutdrucks und hypertensiver Krise), Dysphonie, Diarrhö, Stomatitis (einschließlich Mundgeschwüren), erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhtes Gesamtbilirubin, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, muskuloskelettale Beschwerden, Arthralgie, Proteinurie, Asthenie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, bakterielle Infektionen, Leukopenie, Neutropenie, Hypokaliämie, Epistaxis, Halsschmerzen, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Perforation, erhöhte Pankreasenzyme (Amylase, Lipase), Schmerzen im Mund, Ausschlag, Schleimhautentzündung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Pankreatitis, Cholezystitis, Wundheilungsstörung.

Nicht bekannt: Aortendissektion (nach der Markteinführung berichtet).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind Hypertonie einschließlich hypertensiver Krise, schwere und mitunter tödliche Blutungen, gastrointestinale Perforation einschließlich tödlicher Fälle, nephrotisches Syndrom und posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

• CYP3A-Induktoren: Rifampicin, ein starker CYP3A-Induktor, senkte in einer Dosis von 600 mg einmal täglich die AUC von Fruquintinib um 65 % und die Spitzenkonzentration um 12 %. Starke und mäßige CYP3A-Induktoren sollten vermieden werden.
• CYP3A-Inhibitoren: Itraconazol, ein starker CYP3A-Inhibitor, bewirkte in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich keine klinisch bedeutsame Änderung der AUC oder der Spitzenkonzentration von Fruquintinib. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Magensäure senkende Wirkstoffe: Rabeprazol, ein Protonenpumpenhemmer, veränderte in einer Dosis von 40 mg einmal täglich die AUC von Fruquintinib nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• P-Glykoprotein-Substrate: Eine Einzeldosis Dabigatranetexilat 150 mg mit einer Einzeldosis Fruquintinib 5 mg senkte die AUC von Dabigatran um 9 %. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• BCRP-Substrate: Eine Einzeldosis Rosuvastatin 10 mg mit einer Einzeldosis Fruquintinib 5 mg senkte die AUC von Rosuvastatin um 19 %. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• Antikoagulanzien und andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen: Patienten mit Blutungsrisiko, einschließlich solcher unter Antikoagulanzien, müssen hinsichtlich des hämatologischen Profils und des Gerinnungsprofils überwacht werden.
• Nahrung: Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden; eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss.

Die Behandlung sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet werden. Die Kapseln sind zum Einnehmen bestimmt und werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit. Sie dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da die Folgen dessen nicht bekannt sind.

Empfohlene Dosis

• 5 mg (eine 5-mg-Kapsel) einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, sodass sich ein 28-Tage-Zyklus ergibt.
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Dosisreduktionen

Die Dosis wird entsprechend der Sicherheit und Verträglichkeit angepasst. Die erste Reduktion erfolgt auf 4 mg einmal täglich (vier 1-mg-Kapseln) und die zweite auf 3 mg einmal täglich (drei 1-mg-Kapseln). Fruquintinib wird bei Patienten, die 3 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt. Die Reaktionen werden nach NCI CTCAE Version 5,0 eingestuft.

• Hypertonie: Grad 3 — aussetzen, wenn sie trotz Beginn oder Anpassung einer antihypertensiven Behandlung anhält; nach Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangswert mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen und dauerhaft absetzen, wenn Grad 3 bei 3 mg täglich anhält. Grad 4 — dauerhaft absetzen.
• Hämorrhagische Ereignisse: Grad 2 — aussetzen, bis die Blutung vollständig abgeklungen ist oder sich auf Grad 1 gebessert hat, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen und dauerhaft absetzen, wenn Grad 2 bei 3 mg täglich anhält. Grad 3 oder höher — dauerhaft absetzen.
• Proteinurie von 2 g/24 Stunden oder mehr: aussetzen, bis sie vollständig abgeklungen ist oder unter 1 g/24 Stunden (Grad 1) fällt, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen; dauerhaft absetzen, wenn sie bei 3 mg täglich anhält. Nephrotisches Syndrom — dauerhaft absetzen.
• Auffällige Leberfunktionstests: Grad 2 oder 3 — aussetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangswert eingetreten ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen und dauerhaft absetzen, wenn sie bei 3 mg täglich anhalten. Dauerhaft absetzen bei einem Anstieg von ALT oder AST von Grad 2 oder höher (über das 3-Fache der oberen Normgrenze) mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins über das 2-Fache der oberen Normgrenze ohne Cholestase sowie bei Auffälligkeiten von Grad 4.
• Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom: Grad 2 — unterstützende Behandlung geben, aussetzen bis Grad 1 oder Ausgangswert, dann mit derselben Dosis fortsetzen. Grad 3 — unterstützende Behandlung, aussetzen bis Grad 1 oder Ausgangswert, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen; dauerhaft absetzen, wenn Grad 3 bei 3 mg täglich anhält.
• Sonstige Nebenwirkungen: Grad 3 — aussetzen bis Grad 1 oder Ausgangswert, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen; dauerhaft absetzen, wenn Grad 3 bei 3 mg täglich anhält. Grad 4 — absetzen; eine Wiederaufnahme mit einer niedrigeren Dosis kann erwogen werden, wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückbildet und der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Fruquintinib wird bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da es in dieser Gruppe nicht untersucht wurde.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen für das metastasierte Kolorektalkarzinom.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt, wird sie eingenommen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen. Wird sie um mehr als 12 Stunden versäumt, wird sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen. Nach Erbrechen wird die Dosis an diesem Tag nicht wiederholt; die gewohnte Einnahme wird am nächsten Tag fortgesetzt.

Hypertonie

Es wurde über Hypertonie berichtet, einschließlich hypertensiver Krise. Eine bestehende Hypertonie sollte vor Behandlungsbeginn überwacht und gut eingestellt sein. Neue oder sich verschlechternde Hypertonie wird mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln und, falls erforderlich, einer Dosisanpassung behandelt. Fruquintinib wird bei Hypertonie, die sich mit der Behandlung nicht kontrollieren lässt, und bei hypertensiver Krise dauerhaft abgesetzt.

Hämorrhagische Ereignisse

Es wurde über Blutungen berichtet, einschließlich gastrointestinaler Blutungen, und es sind schwerwiegende und mitunter tödliche Ereignisse aufgetreten. Bei Patienten mit Blutungsrisiko, einschließlich solcher unter Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, werden das hämatologische Profil und das Gerinnungsprofil überwacht. Fruquintinib wird dauerhaft abgesetzt, wenn eine schwere Blutung ein sofortiges ärztliches Eingreifen erfordert.

Gastrointestinale Perforation

Es wurde über gastrointestinale Perforation berichtet, einschließlich tödlicher Ereignisse. Die Symptome werden regelmäßig überwacht, und Fruquintinib wird bei Patienten, die eine Perforation entwickeln, dauerhaft abgesetzt.

Proteinurie

Die Proteinurie wird vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung überwacht. Wird mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von 2 g/24 Stunden oder mehr festgestellt, kann eine Unterbrechung, Dosisanpassung oder ein Abbruch erforderlich sein. Bei nephrotischem Syndrom wird Fruquintinib dauerhaft abgesetzt.

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom

PPES ist die am häufigsten berichtete Hautreaktion. Hautreaktionen vom Grad 2 oder höher können eine Unterbrechung, Dosisanpassung oder einen Abbruch erforderlich machen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

PRES wurde in klinischen Studien bei 1 Patienten (0,1 %) berichtet. Es handelt sich um eine seltene neurologische Erkrankung, die sich mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter geistiger Funktion, Blindheit und anderen Seh- oder neurologischen Störungen äußern kann, mit oder ohne Hypertonie. Die Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise MRT, bestätigt werden. Bei betroffenen Patienten wird Fruquintinib abgesetzt, die Hypertonie kontrolliert, und andere Symptome werden unterstützend behandelt.

Beeinträchtigte Wundheilung und Operationen

Eine Wundheilungsstörung wurde in klinischen Studien bei 1 Patienten (0,1 %) berichtet. Fruquintinib sollte mindestens 2 Wochen vor einer Operation ausgesetzt und frühestens 2 Wochen danach wieder aufgenommen werden, und nur, wenn die Wunde ausreichend heilt.

Thromboembolische Ereignisse

Der Beginn einer Behandlung mit Fruquintinib sollte bei Patienten mit einem thromboembolischen Ereignis (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie) in den letzten 6 Monaten oder mit einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke in den letzten 12 Monaten möglichst vermieden werden. Bei Verdacht auf eine arterielle Thrombose wird Fruquintinib sofort abgesetzt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Fruquintinib den Fötus schädigen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität einschließlich fetaler Fehlbildungen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert es; eine Patientin, die unter der Behandlung schwanger wird, muss über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Die Sicherheit während der Stillzeit ist nicht erwiesen, und es ist nicht bekannt, ob Fruquintinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte das Stillen während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor; Tierstudien deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann.

Farbstoffe

Die 1-mg-Kapseln enthalten Tartrazin (E102) und Gelborange S (E110), und die 5-mg-Kapseln enthalten Allurarot AC (E129). Diese Farbstoffe können allergische Reaktionen hervorrufen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Fruquintinib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Einnahme kann Fatigue auftreten.

Fruquintinib-Kapseln erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen bei der Lagerung. In der Originalflasche aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, und die Flasche fest verschlossen halten. Die Flasche hat einen kindergesicherten Verschluss und enthält 21 Kapseln mit einer Trockenmittelkartusche aus Silicagel, die in der Flasche verbleiben muss. Für Kinder unzugänglich und außer Sichtweite aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx), Einleitung durch eine Ärztin oder einen Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie. Fruquintinib wird zu Hause als Kapseln eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.