Frukwintynib

Frukwintynib jest selektywnym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej VEGFR-1, -2 i -3. Sygnalizacja przez te receptory napędza angiogenezę nowotworową, więc jej zablokowanie ogranicza dopływ krwi, którego guzy potrzebują do wzrostu.

Mechanizm działania

• Hamowanie receptorów: frukwintynib hamuje VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3, a półmaksymalne stężenia hamujące w badaniach laboratoryjnych wynoszą odpowiednio 33, 35 i 0,5 nM.
• Działanie antyangiogenne: jego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy nowotworowej. In vitro blokował zależną od VEGF proliferację komórek śródbłonka i tworzenie struktur rurkowych, a u zwierząt hamował indukowaną przez VEGF fosforylację VEGFR-2 i spowalniał wzrost guza w mysim modelu raka okrężnicy.
• Elektrofizjologia serca: po zalecanej dawce nie obserwowano wydłużenia odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (powyżej 10 milisekund), a analiza zależności stężenia od QT (205 pacjentów) nie wykazała związku między stężeniami frukwintynibu w osoczu a zmianą QTc.
• Podstawa kliniczna: pozwolenie opiera się na badaniu FRESCO-2, globalnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z frukwintynibem plus najlepsza opieka wspomagająca u 691 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego leczonych wcześniej terapiami standardowymi.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 2 godzin, z drugim szczytem wchłaniania około 24 godziny po podaniu. Ekspozycja (maksymalne stężenie i AUC w ciągu 24 godzin) rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 1 do 6 mg. Stan stacjonarny osiągany jest po 14 dniach, z około 4-krotną kumulacją w porównaniu z dawką pojedynczą; po 5 mg maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 300 ng/ml, a AUC w ciągu 24 godzin około 5880 ng·h/ml. Posiłek bogatotłuszczowy nie miał klinicznie istotnego wpływu.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 48,5 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95% in vitro, głównie z ludzką albuminą surowicy.
• Metabolizm: zaangażowanych jest kilka enzymów, zarówno CYP450 (głównie CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19), jak i szlaki niezależne od CYP450, takie jak sulfatacja i glukuronidacja. Niezmieniony frukwintynib stanowi około 72% całkowitej ekspozycji w osoczu, a pochodzący z CYP3A4 metabolit N-demetylowy około 17%. In vitro frukwintynib w istotnych stężeniach nie jest inhibitorem ani induktorem głównych enzymów CYP, nie jest substratem glikoproteiny P, OATP1B1 ani OATP1B3, a glikoproteinę P i BCRP hamuje w sposób zależny od dawki in vitro.
• Eliminacja: pozorny klirens w stanie stacjonarnym wynosi około 14,8 ml/min, a średni okres półtrwania około 42 godzin. Po pojedynczej dawce 5 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych osób około 60% dawki odzyskano w moczu (0,5% w postaci niezmienionej) i około 30% w kale (5% w postaci niezmienionej).
• Szczególne populacje: łagodne do ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15–89 ml/min) oraz łagodne lub umiarkowane (Child-Pugh B) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Wiek (od 18 do 82 lat), masa ciała (od 48 do 108 kg), płeć i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu. Nie badano ciężkich zaburzeń czynności wątroby ani nie prowadzono badań u osób poniżej 18 lat.

• Przerzutowy rak jelita grubego (mCRC): w monoterapii u dorosłych leczonych wcześniej dostępnymi terapiami standardowymi, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i lekami anty-EGFR, u których wystąpiła progresja w trakcie leczenia triflurydyną z typiracylem lub regorafenibem albo którzy nie tolerują takiego leczenia.

• Nadwrażliwość na frukwintynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje to nadciśnienie tętnicze (49,3%), jadłowstręt (35,6%), białkomocz (35,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES, 34,6%), niedoczynność tarczycy (32,4%), dysfonia (28,6%), biegunka (26,3%) i osłabienie (24,5%). Najczęstsze reakcje stopnia 3 lub wyższego to nadciśnienie tętnicze (19,1%) i PPES (8,3%). Najczęstsze reakcje ciężkie to krwotok z przewodu pokarmowego (1,5%), zapalenie płuc (1,5%), nadciśnienie tętnicze (1,5%) i perforacja przewodu pokarmowego (1,3%). Leczenie przerwano z powodu reakcji u 7,6% pacjentów (najczęściej z powodu białkomoczu, 1,6%), a dawkę zmniejszono u 20,5% (najczęściej z powodu PPES 6,4%, nadciśnienia tętniczego 3,7% i białkomoczu 3,4%). Podane poniżej częstości pochodzą ze zbiorczych danych 911 pacjentów leczonych wcześniej, otrzymujących 5 mg raz na dobę, 3 tygodnie z lekiem i 1 tydzień przerwy, przez medianę 3,68 miesiąca.

Bardzo częste (≥1/10): małopłytkowość (w tym zmniejszenie liczby płytek krwi), niedoczynność tarczycy (w tym zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego), jadłowstręt (w tym zmniejszenie apetytu i zmniejszenie masy ciała), nadciśnienie tętnicze (w tym zwiększone ciśnienie krwi i przełom nadciśnieniowy), dysfonia, biegunka, zapalenie jamy ustnej (w tym owrzodzenia jamy ustnej), zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność AlAT, zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, dolegliwości mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, białkomocz, osłabienie, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenia bakteryjne, leukopenia, neutropenia, hipokaliemia, krwawienie z nosa, ból gardła, krwotok z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (amylaza, lipaza), ból jamy ustnej, wysypka, zapalenie błony śluzowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zapalenie trzustki, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia gojenia się ran.

Częstość nieznana: rozwarstwienie aorty (zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu).

Ważne ciężkie reakcje to nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy, ciężkie i czasem śmiertelne krwawienia, perforacja przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne, zespół nerczycowy oraz zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

• Induktory CYP3A: ryfampicyna, silny induktor CYP3A, w dawce 600 mg raz na dobę zmniejszyła AUC frukwintynibu o 65%, a maksymalne stężenie o 12%. Należy unikać silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A.
• Inhibitory CYP3A: itrakonazol, silny inhibitor CYP3A, w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodował klinicznie istotnej zmiany AUC ani maksymalnego stężenia frukwintynibu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Leki zmniejszające kwaśność żołądka: rabeprazol, inhibitor pompy protonowej, w dawce 40 mg raz na dobę nie zmienił AUC frukwintynibu w klinicznie istotny sposób. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Substraty glikoproteiny P: pojedyncza dawka dabigatranu eteksylanu 150 mg wraz z pojedynczą dawką frukwintynibu 5 mg zmniejszyła AUC dabigatranu o 9%. Nie zaleca się dostosowania dawki.
• Substraty BCRP: pojedyncza dawka rozuwastatyny 10 mg wraz z pojedynczą dawką frukwintynibu 5 mg zmniejszyła AUC rozuwastatyny o 19%. Nie zaleca się dostosowania dawki.
• Leki przeciwzakrzepowe i inne leki zwiększające ryzyko krwawienia: pacjenci narażeni na krwawienie, w tym przyjmujący leki przeciwzakrzepowe, wymagają monitorowania profilu hematologicznego i parametrów krzepnięcia.
• Pokarm: kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia; posiłek bogatotłuszczowy nie miał klinicznie istotnego wpływu.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Kapsułki są przeznaczone do stosowania doustnego i połyka się je w całości, z jedzeniem lub bez jedzenia, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie wolno ich żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ skutki takiego postępowania nie są znane.

Zalecana dawka

• 5 mg (jedna kapsułka 5 mg) raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowa przerwa, co tworzy 28-dniowy cykl.
• Czas trwania: do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Zmniejszanie dawki

Dawkę modyfikuje się w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. Pierwsze zmniejszenie następuje do 4 mg raz na dobę (cztery kapsułki 1 mg), a drugie do 3 mg raz na dobę (trzy kapsułki 1 mg). Frukwintynib odstawia się trwale u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 3 mg raz na dobę. Reakcje ocenia się według NCI CTCAE w wersji 5,0.

• Nadciśnienie tętnicze: stopień 3 — przerwać leczenie, jeśli utrzymuje się mimo rozpoczęcia lub dostosowania leczenia przeciwnadciśnieniowego; po ustąpieniu do stopnia 1 lub wartości wyjściowej wznowić leczenie w następnej niższej dawce i odstawić trwale, jeśli stopień 3 utrzymuje się przy dawce 3 mg na dobę. Stopień 4 — odstawić trwale.
• Zdarzenia krwotoczne: stopień 2 — przerwać leczenie do całkowitego ustąpienia krwawienia lub zmniejszenia do stopnia 1, następnie wznowić w następnej niższej dawce i odstawić trwale, jeśli stopień 2 utrzymuje się przy dawce 3 mg na dobę. Stopień 3 lub wyższy — odstawić trwale.
• Białkomocz 2 g/24 godziny lub większy: przerwać leczenie do całkowitego ustąpienia lub spadku poniżej 1 g/24 godziny (stopień 1), następnie wznowić w następnej niższej dawce; odstawić trwale, jeśli utrzymuje się przy dawce 3 mg na dobę. Zespół nerczycowy — odstawić trwale.
• Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby: stopień 2 lub 3 — przerwać leczenie do ustąpienia do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w następnej niższej dawce i odstawić trwale, jeśli utrzymują się przy dawce 3 mg na dobę. Odstawić trwale w przypadku zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2 lub wyższego (powyżej 3-krotności górnej granicy normy) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności górnej granicy przy braku cholestazy oraz w przypadku nieprawidłowości stopnia 4.
• Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej: stopień 2 — zastosować leczenie wspomagające, przerwać leczenie do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej dawce. Stopień 3 — leczenie wspomagające, przerwać leczenie do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w następnej niższej dawce; odstawić trwale, jeśli stopień 3 utrzymuje się przy dawce 3 mg na dobę.
• Inne działania niepożądane: stopień 3 — przerwać leczenie do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w następnej niższej dawce; odstawić trwale, jeśli stopień 3 utrzymuje się przy dawce 3 mg na dobę. Stopień 4 — przerwać leczenie; ponowne rozpoczęcie w niższej dawce można rozważyć, jeśli toksyczność ustąpi do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, a potencjalna korzyść przewyższa ryzyko.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Frukwintynibu nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, ponieważ nie był badany.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania u dzieci i młodzieży w przerzutowym raku jelita grubego.

Pominięta lub zwrócona dawka

Jeśli dawka została pominięta o mniej niż 12 godzin, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć zgodnie z harmonogramem. Jeśli została pominięta o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Po wymiotach nie należy powtarzać dawki tego dnia; zwykłe dawkowanie wznawia się następnego dnia.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy. Istniejące nadciśnienie tętnicze należy monitorować i dobrze kontrolować przed rozpoczęciem leczenia. Nowe lub nasilające się nadciśnienie tętnicze leczy się lekami przeciwnadciśnieniowymi i w razie potrzeby dostosowaniem dawki. Frukwintynib odstawia się trwale w przypadku nadciśnienia tętniczego, którego nie można kontrolować leczeniem, oraz w przypadku przełomu nadciśnieniowego.

Zdarzenia krwotoczne

Zgłaszano krwawienia, w tym z przewodu pokarmowego, i występowały zdarzenia ciężkie, czasem śmiertelne. U pacjentów narażonych na krwawienie, w tym przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki zwiększające ryzyko krwawienia, monitoruje się profil hematologiczny i parametry krzepnięcia. Frukwintynib odstawia się trwale, jeśli ciężkie krwawienie wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.

Perforacja przewodu pokarmowego

Zgłaszano perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne. Objawy monitoruje się okresowo, a frukwintynib odstawia się trwale u pacjentów, u których wystąpi perforacja.

Białkomocz

Białkomocz monitoruje się przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Jeśli w teście paskowym moczu stwierdzi się białkomocz 2 g/24 godziny lub większy, może być konieczne przerwanie leczenia, dostosowanie dawki lub odstawienie leku. Frukwintynib odstawia się trwale w przypadku zespołu nerczycowego.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej

PPES jest najczęściej zgłaszaną reakcją skórną. Reakcje skórne stopnia 2 lub wyższego mogą wymagać przerwania leczenia, dostosowania dawki lub odstawienia leku.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

PRES zgłoszono u 1 pacjenta (0,1%) w badaniach klinicznych. Jest to rzadkie zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, zmianą funkcji psychicznych, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub neurologicznymi, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Rozpoznanie wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U chorych z tym zespołem frukwintynib odstawia się, kontroluje się nadciśnienie tętnicze, a inne objawy leczy się wspomagająco.

Zaburzenia gojenia się ran i zabiegi chirurgiczne

Zaburzenia gojenia się ran zgłoszono u 1 pacjenta (0,1%) w badaniach klinicznych. Frukwintynib należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed operacją i nie wznawiać go przez co najmniej 2 tygodnie po niej, i to tylko wtedy, gdy rana goi się prawidłowo.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Rozpoczynania leczenia frukwintynibem najlepiej unikać u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy udar mózgu albo przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej frukwintynib odstawia się natychmiast.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych klinicznych. Na podstawie mechanizmu działania frukwintynib może powodować uszkodzenie płodu, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga; pacjentkę, która zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: jego bezpieczeństwo w okresie karmienia piersią nie zostało ustalone i nie wiadomo, czy frukwintynib lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wskazują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona.

Barwniki

Kapsułki 1 mg zawierają tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową FCF (E110), a kapsułki 5 mg zawierają czerwień Allura AC (E129). Te barwniki mogą powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Frukwintynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po jego przyjęciu może wystąpić zmęczenie.

Kapsułki frukwintynibu nie wymagają specjalnych warunków przechowywania w zakresie temperatury. Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią i butelkę trzymać szczelnie zamkniętą. Butelka ma zamknięcie zabezpieczone przed dziećmi i zawiera 21 kapsułek oraz kartridż z pochłaniaczem wilgoci z żelem krzemionkowym, który musi pozostać w środku. Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Frukwintynib przyjmuje się w domu w postaci kapsułek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę.