Fruquintinib

Fruquintinib è un inibitore selettivo dell’attività tirosin-chinasica di VEGFR-1, -2 e -3. La segnalazione attraverso questi recettori guida l’angiogenesi tumorale, quindi il suo blocco limita l’apporto di sangue di cui i tumori hanno bisogno per crescere.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dei recettori: fruquintinib inibisce VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 con concentrazioni inibitorie semimassimali rispettivamente di 33, 35 e 0,5 nM nei test di laboratorio.
• Effetto antiangiogenico: il suo effetto antitumorale deriva dalla soppressione dell’angiogenesi tumorale. In vitro ha bloccato la proliferazione delle cellule endoteliali e la formazione di tubuli mediate dal VEGF e, negli animali, ha inibito la fosforilazione di VEGFR-2 indotta dal VEGF e rallentato la crescita tumorale in un modello murino di cancro del colon.
• Elettrofisiologia cardiaca: alla dose raccomandata non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (superiore a 10 millisecondi), e un’analisi concentrazione-QT (205 pazienti) non ha rilevato alcun legame tra le concentrazioni plasmatiche di fruquintinib e la variazione del QTc.
• Base clinica: l’autorizzazione si basa su FRESCO-2, uno studio di fase III globale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su fruquintinib più la migliore terapia di supporto in 691 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattati con terapie standard.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica è di circa 2 ore, con un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione. L’esposizione (picco di concentrazione e AUC nelle 24 ore) aumenta in modo proporzionale alla dose nell’intervallo da 1 a 6 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 14 giorni, con un accumulo di circa 4 volte rispetto a una dose singola; a 5 mg il picco di concentrazione allo stato stazionario è di circa 300 ng/ml e l’AUC nelle 24 ore di circa 5.880 ng·h/ml. Un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è di circa 48,5 l. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95% in vitro, principalmente con l’albumina sierica umana.
• Metabolismo: sono coinvolti diversi enzimi, sia del CYP450 (principalmente CYP3A4, con contributi minori di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19) sia vie non CYP450 come la solfatazione e la glucuronidazione. Fruquintinib immodificato rappresenta circa il 72% dell’esposizione plasmatica totale e il metabolita N-demetilato derivato da CYP3A4 circa il 17%. In vitro, fruquintinib non è un inibitore né un induttore dei principali enzimi CYP a concentrazioni rilevanti, non è un substrato della glicoproteina P, di OATP1B1 o di OATP1B3 e inibisce la glicoproteina P e BCRP in modo dose-dipendente in vitro.
• Eliminazione: la clearance apparente allo stato stazionario è di circa 14,8 ml/min e l’emivita media di circa 42 ore. Dopo una singola dose da 5 mg radiomarcata in soggetti sani, circa il 60% della dose è stato recuperato nelle urine (lo 0,5% come farmaco immodificato) e circa il 30% nelle feci (il 5% immodificato).
• Popolazioni speciali: la compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina 15–89 ml/min) e la compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh B) non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica. L’età (da 18 a 82 anni), il peso corporeo (da 48 a 108 kg), il sesso e l’etnia non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante. La compromissione epatica grave non è stata studiata e non sono stati condotti studi al di sotto dei 18 anni.

• Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC): in monoterapia negli adulti precedentemente trattati con le terapie standard disponibili, comprese le chemioterapie a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, gli agenti anti-VEGF e gli agenti anti-EGFR, e che sono progrediti durante il trattamento con trifluridina-tipiracil o regorafenib, oppure sono intolleranti a tale trattamento.

• Ipersensibilità a fruquintinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più comuni sono ipertensione (49,3%), anoressia (35,6%), proteinuria (35,5%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, 34,6%), ipotiroidismo (32,4%), disfonia (28,6%), diarrea (26,3%) e astenia (24,5%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni sono ipertensione (19,1%) e PPES (8,3%). Le reazioni gravi più comuni sono emorragia gastrointestinale (1,5%), polmonite (1,5%), ipertensione (1,5%) e perforazione gastrointestinale (1,3%). Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni nel 7,6% dei pazienti (più spesso per proteinuria, 1,6%) e la dose è stata ridotta nel 20,5% (più spesso per PPES 6,4%, ipertensione 3,7% e proteinuria 3,4%). Le frequenze riportate di seguito derivano da dati aggregati su 911 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto 5 mg una volta al giorno, 3 settimane di trattamento e 1 settimana di pausa, per una durata mediana di 3,68 mesi.

Molto comuni (≥1/10): trombocitopenia (inclusa conta piastrinica diminuita), ipotiroidismo (incluso ormone tireostimolante aumentato), anoressia (inclusi appetito ridotto e perdita di peso), ipertensione (inclusi pressione arteriosa aumentata e crisi ipertensiva), disfonia, diarrea, stomatite (incluse ulcere della bocca), AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, fastidio muscoloscheletrico, artralgia, proteinuria, astenia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni batteriche, leucopenia, neutropenia, ipopotassiemia, epistassi, dolore alla gola, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, enzimi pancreatici aumentati (amilasi, lipasi), dolore orale, eruzione cutanea, infiammazione della mucosa.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, pancreatite, colecistite, alterata guarigione delle ferite.

Non nota: dissezione aortica (segnalata dopo la commercializzazione).

Le reazioni gravi importanti sono l’ipertensione, inclusa la crisi ipertensiva, le emorragie gravi e talvolta fatali, la perforazione gastrointestinale, inclusi i casi fatali, la sindrome nefrosica e la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

• Induttori del CYP3A: la rifampicina, un forte induttore del CYP3A, a 600 mg una volta al giorno ha ridotto l’AUC di fruquintinib del 65% e il picco di concentrazione del 12%. Gli induttori forti e moderati del CYP3A devono essere evitati.
• Inibitori del CYP3A: l’itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, a 200 mg due volte al giorno non ha causato alcuna variazione clinicamente significativa dell’AUC o del picco di concentrazione di fruquintinib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Agenti che riducono l’acidità gastrica: il rabeprazolo, un inibitore della pompa protonica, a 40 mg una volta al giorno non ha modificato in modo clinicamente significativo l’AUC di fruquintinib. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Substrati della glicoproteina P: una dose singola di dabigatran etexilato 150 mg con una dose singola di 5 mg di fruquintinib ha ridotto l’AUC del dabigatran del 9%. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
• Substrati di BCRP: una dose singola di 10 mg di rosuvastatina con una dose singola di 5 mg di fruquintinib ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 19%. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
• Anticoagulanti e altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento: i pazienti a rischio di sanguinamento, compresi quelli in terapia con anticoagulanti, richiedono il monitoraggio dei profili ematologici e della coagulazione.
• Cibo: le capsule possono essere assunte con o senza cibo; un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Le capsule sono per uso orale e si deglutiscono intere, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno. Non devono essere masticate, sciolte o aperte, perché gli effetti di tali azioni non sono noti.

Dose raccomandata

• 5 mg (una capsula da 5 mg) una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di pausa di 7 giorni, per un ciclo di 28 giorni.
• Durata: fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Riduzioni della dose

La dose viene modificata in base alla sicurezza e alla tollerabilità. La prima riduzione è a 4 mg una volta al giorno (quattro capsule da 1 mg) e la seconda a 3 mg una volta al giorno (tre capsule da 1 mg). Fruquintinib viene interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano 3 mg una volta al giorno. Le reazioni sono classificate secondo NCI CTCAE versione 5,0.

• Ipertensione: grado 3 — sospendere se persiste nonostante l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antipertensivo; quando si risolve al grado 1 o al valore basale, riprendere alla dose immediatamente inferiore e interrompere definitivamente se il grado 3 persiste a 3 mg al giorno. Grado 4 — interrompere definitivamente.
• Eventi emorragici: grado 2 — sospendere fino alla completa risoluzione del sanguinamento o al ritorno al grado 1, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore e interrompere definitivamente se il grado 2 persiste a 3 mg al giorno. Grado 3 o superiore — interrompere definitivamente.
• Proteinuria pari o superiore a 2 g/24 ore: sospendere fino alla completa risoluzione o alla riduzione sotto 1 g/24 ore (grado 1), quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore; interrompere definitivamente se persiste a 3 mg al giorno. Sindrome nefrosica — interrompere definitivamente.
• Anomalie dei test di funzionalità epatica: grado 2 o 3 — sospendere fino al ritorno al grado 1 o al valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore e interrompere definitivamente se persistono a 3 mg al giorno. Interrompere definitivamente in caso di aumento di grado 2 o superiore di ALT o AST (superiore a 3 volte il limite superiore della norma) con contemporaneo aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte il limite superiore in assenza di colestasi, e in caso di anomalie di grado 4.
• Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare: grado 2 — somministrare un trattamento di supporto, sospendere fino al grado 1 o al valore basale, quindi riprendere alla stessa dose. Grado 3 — trattamento di supporto, sospendere fino al grado 1 o al valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore; interrompere definitivamente se il grado 3 persiste a 3 mg al giorno.
• Altre reazioni avverse: grado 3 — sospendere fino al grado 1 o al valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore; interrompere definitivamente se il grado 3 persiste a 3 mg al giorno. Grado 4 — interrompere; la ripresa a una dose inferiore può essere presa in considerazione se la tossicità ritorna al grado 1 o al valore basale e il beneficio potenziale supera i rischi.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve, moderata o grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve o moderata. Fruquintinib non è raccomandato in caso di compromissione epatica grave perché non è stato studiato.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il carcinoma del colon-retto metastatico.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata da meno di 12 ore, assumerla e assumere la dose successiva come previsto. Se è stata dimenticata da più di 12 ore, saltarla e assumere la dose successiva come previsto. Dopo il vomito non ripetere la dose in quel giorno; riprendere il dosaggio abituale il giorno successivo.

Ipertensione

È stata segnalata ipertensione, inclusa la crisi ipertensiva. L’ipertensione preesistente deve essere monitorata e ben controllata prima dell’inizio. L’ipertensione nuova o in peggioramento viene gestita con medicinali antipertensivi e, se necessario, con un aggiustamento della dose. Fruquintinib viene interrotto definitivamente in caso di ipertensione non controllabile con il trattamento e di crisi ipertensiva.

Eventi emorragici

Sono stati segnalati sanguinamenti, inclusi quelli gastrointestinali, e si sono verificati eventi gravi e talvolta fatali. I profili ematologici e della coagulazione vengono monitorati nei pazienti a rischio di sanguinamento, compresi quelli in terapia con anticoagulanti o altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento. Fruquintinib viene interrotto definitivamente se un sanguinamento grave richiede un intervento medico immediato.

Perforazione gastrointestinale

È stata segnalata perforazione gastrointestinale, inclusi eventi fatali. I sintomi vengono monitorati periodicamente e fruquintinib viene interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano una perforazione.

Proteinuria

La proteinuria viene monitorata prima dell’inizio e durante il trattamento. Se allo stick urinario si riscontra una proteinuria pari o superiore a 2 g/24 ore, possono essere necessari un’interruzione, un aggiustamento della dose o la sospensione. Fruquintinib viene interrotto definitivamente in caso di sindrome nefrosica.

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare

La PPES è la reazione cutanea segnalata più frequentemente. Le reazioni cutanee di grado 2 o superiore possono richiedere un’interruzione, un aggiustamento della dose o la sospensione.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

La PRES è stata segnalata in 1 paziente (0,1%) negli studi clinici. È un raro disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, convulsioni, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi visivi o neurologici, con o senza ipertensione. La diagnosi richiede la conferma mediante diagnostica per immagini del cervello, preferibilmente la risonanza magnetica. Nei pazienti colpiti fruquintinib viene sospeso, l’ipertensione viene controllata e gli altri sintomi vengono gestiti con terapia di supporto.

Alterata guarigione delle ferite e chirurgia

L’alterata guarigione delle ferite è stata segnalata in 1 paziente (0,1%) negli studi clinici. Fruquintinib deve essere sospeso per almeno 2 settimane prima di un intervento chirurgico e non ripreso per almeno 2 settimane dopo, e solo quando la ferita sta guarendo adeguatamente.

Eventi tromboembolici

È preferibile evitare di iniziare fruquintinib nei pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico (inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) negli ultimi 6 mesi, oppure un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi. Se si sospetta una trombosi arteriosa, fruquintinib viene interrotto immediatamente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non sono disponibili dati clinici. In base al suo meccanismo d’azione, fruquintinib può causare danni al feto, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, comprese malformazioni fetali. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna non lo richiedano; una paziente che inizia una gravidanza durante il trattamento deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: la sua sicurezza durante l’allattamento non è stata stabilita e non è noto se fruquintinib o i suoi metaboliti passino nel latte. Non si può escludere un rischio per il lattante; l’allattamento deve quindi essere interrotto durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo; gli studi sugli animali indicano che la fertilità maschile e femminile può essere compromessa.

Coloranti

Le capsule da 1 mg contengono tartrazina (E102) e giallo tramonto FCF (E110), e le capsule da 5 mg contengono rosso allura AC (E129). Questi coloranti possono causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Fruquintinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo l’assunzione può comparire affaticamento.

Le capsule di fruquintinib non richiedono particolari condizioni di conservazione per quanto riguarda la temperatura. Conservarle nel flacone originale per proteggerle dall’umidità e tenere il flacone ben chiuso. Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene 21 capsule con una cartuccia di essiccante a base di gel di silice, che deve restare all’interno. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con inizio del trattamento da parte di un medico esperto nella terapia antitumorale. Fruquintinib viene assunto a casa sotto forma di capsule, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.