Fruquintinib

Fruquintinib es un inhibidor selectivo de la actividad tirosina cinasa de VEGFR-1, -2 y -3. La señalización a través de estos receptores impulsa la angiogénesis tumoral, por lo que su bloqueo limita el aporte de sangre que los tumores necesitan para crecer.

Mecanismo de acción

• Inhibición de los receptores: fruquintinib inhibe VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 con concentraciones inhibitorias semimáximas de 33, 35 y 0,5 nM, respectivamente, en pruebas de laboratorio.
• Efecto antiangiogénico: su efecto antitumoral se debe a la supresión de la angiogénesis tumoral. In vitro bloqueó la proliferación de células endoteliales y la formación de tubos mediadas por el VEGF, y en animales inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por el VEGF y ralentizó el crecimiento tumoral en un modelo murino de cáncer de colon.
• Electrofisiología cardíaca: no se observó prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (superior a 10 milisegundos) con la dosis recomendada, y un análisis de concentración-QT (205 pacientes) no encontró relación entre las concentraciones plasmáticas de fruquintinib y la variación del QTc.
• Base clínica: la autorización se basa en FRESCO-2, un estudio de fase III mundial, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fruquintinib más el mejor tratamiento de soporte en 691 pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados previamente con terapias estándar.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 2 horas, con un segundo pico de absorción unas 24 horas después de la administración. La exposición (concentración máxima y AUC en 24 horas) aumenta de forma proporcional a la dosis entre 1 y 6 mg. El estado estacionario se alcanza a los 14 días, con una acumulación de aproximadamente 4 veces en comparación con una dosis única; con 5 mg, la concentración máxima en el estado estacionario es de aproximadamente 300 ng/ml y el AUC en 24 horas de aproximadamente 5.880 ng·h/ml. Una comida rica en grasas no tuvo un efecto clínicamente significativo.
• Distribución: el volumen de distribución aparente es de aproximadamente 48,5 l. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 % in vitro, principalmente a la albúmina sérica humana.
• Metabolismo: intervienen varias enzimas, tanto del CYP450 (principalmente CYP3A4, con contribuciones menores de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19) como vías no dependientes del CYP450, como la sulfatación y la glucuronidación. El fruquintinib inalterado representa aproximadamente el 72 % de la exposición plasmática total y el metabolito N-desmetilado derivado de CYP3A4 aproximadamente el 17 %. In vitro, fruquintinib no es inhibidor ni inductor de las principales enzimas CYP a concentraciones relevantes, no es sustrato de la glucoproteína P, OATP1B1 ni OATP1B3, e inhibe la glucoproteína P y BCRP de forma dependiente de la dosis in vitro.
• Eliminación: el aclaramiento aparente en el estado estacionario es de aproximadamente 14,8 ml/min y la semivida media de aproximadamente 42 horas. Tras una dosis única de 5 mg marcada radiactivamente en sujetos sanos, se recuperó aproximadamente el 60 % de la dosis en la orina (el 0,5 % como fármaco inalterado) y aproximadamente el 30 % en las heces (el 5 % inalterado).
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal de leve a grave (aclaramiento de creatinina de 15–89 ml/min) y la insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B) no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética. La edad (de 18 a 82 años), el peso corporal (de 48 a 108 kg), el sexo y la raza no tuvieron un efecto clínicamente relevante. No se ha estudiado la insuficiencia hepática grave y no se realizaron estudios en menores de 18 años.

• Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): en monoterapia en adultos previamente tratados con las terapias estándar disponibles, incluidas las quimioterapias basadas en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, los agentes anti-VEGF y los agentes anti-EGFR, y que han progresado durante el tratamiento con trifluridina-tipiracilo o regorafenib, o son intolerantes a dicho tratamiento.

• Hipersensibilidad a fruquintinib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes son hipertensión (49,3 %), anorexia (35,6 %), proteinuria (35,5 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES, 34,6 %), hipotiroidismo (32,4 %), disfonía (28,6 %), diarrea (26,3 %) y astenia (24,5 %). Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes son hipertensión (19,1 %) y PPES (8,3 %). Las reacciones graves más frecuentes son hemorragia gastrointestinal (1,5 %), neumonía (1,5 %), hipertensión (1,5 %) y perforación gastrointestinal (1,3 %). El tratamiento se suspendió por reacciones en el 7,6 % de los pacientes (con mayor frecuencia por proteinuria, 1,6 %) y la dosis se redujo en el 20,5 % (con mayor frecuencia por PPES 6,4 %, hipertensión 3,7 % y proteinuria 3,4 %). Las frecuencias que figuran a continuación proceden de datos agrupados de 911 pacientes tratados previamente que recibieron 5 mg una vez al día, 3 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso, durante una mediana de 3,68 meses.

Muy frecuentes (≥1/10): trombocitopenia (incluido recuento de plaquetas disminuido), hipotiroidismo (incluida hormona estimulante del tiroides elevada), anorexia (incluidos apetito disminuido y pérdida de peso), hipertensión (incluidas presión arterial elevada y crisis hipertensiva), disfonía, diarrea, estomatitis (incluidas úlceras bucales), AST elevada, ALT elevada, bilirrubina total elevada, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, molestias musculoesqueléticas, artralgia, proteinuria, astenia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, infecciones bacterianas, leucopenia, neutropenia, hipopotasemia, epistaxis, dolor de garganta, hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal, enzimas pancreáticas elevadas (amilasa, lipasa), dolor bucal, erupción cutánea, inflamación de la mucosa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de encefalopatía posterior reversible, pancreatitis, colecistitis, cicatrización de heridas alterada.

Frecuencia no conocida: disección aórtica (notificada tras la comercialización).

Las reacciones graves importantes son la hipertensión, incluida la crisis hipertensiva, las hemorragias graves y a veces mortales, la perforación gastrointestinal, incluidos casos mortales, el síndrome nefrótico y el síndrome de encefalopatía posterior reversible.

• Inductores del CYP3A: la rifampicina, un inductor potente del CYP3A, a 600 mg una vez al día redujo el AUC de fruquintinib en un 65 % y la concentración máxima en un 12 %. Deben evitarse los inductores potentes y moderados del CYP3A.
• Inhibidores del CYP3A: el itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A, a 200 mg dos veces al día no causó ningún cambio clínicamente significativo en el AUC ni en la concentración máxima de fruquintinib. No es necesario ajustar la dosis.
• Agentes reductores de la acidez gástrica: el rabeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, a 40 mg una vez al día no modificó el AUC de fruquintinib de forma clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis.
• Sustratos de la glucoproteína P: una dosis única de dabigatrán etexilato 150 mg con una dosis única de 5 mg de fruquintinib redujo el AUC de dabigatrán en un 9 %. No se recomienda ajustar la dosis.
• Sustratos de BCRP: una dosis única de 10 mg de rosuvastatina con una dosis única de 5 mg de fruquintinib redujo el AUC de rosuvastatina en un 19 %. No se recomienda ajustar la dosis.
• Anticoagulantes y otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia: los pacientes con riesgo de hemorragia, incluidos los que reciben anticoagulantes, requieren vigilancia de los perfiles hematológicos y de coagulación.
• Alimentos: las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos; una comida rica en grasas no tuvo un efecto clínicamente significativo.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Las cápsulas son para uso oral y se tragan enteras, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. No deben masticarse, disolverse ni abrirse, porque se desconocen los efectos de hacerlo.

Dosis recomendada

• 5 mg (una cápsula de 5 mg) una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de un período de descanso de 7 días, lo que forma un ciclo de 28 días.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Reducciones de dosis

La dosis se modifica según la seguridad y la tolerabilidad. La primera reducción es a 4 mg una vez al día (cuatro cápsulas de 1 mg) y la segunda a 3 mg una vez al día (tres cápsulas de 1 mg). Fruquintinib se suspende de forma permanente en los pacientes que no toleran 3 mg una vez al día. Las reacciones se clasifican según la versión 5,0 de los NCI CTCAE.

• Hipertensión: grado 3 — interrumpir si persiste a pesar de iniciar o ajustar el tratamiento antihipertensivo; cuando se recupere al grado 1 o al valor basal, reanudar con la siguiente dosis más baja, y suspender de forma permanente si el grado 3 persiste con 3 mg al día. Grado 4 — suspender de forma permanente.
• Acontecimientos hemorrágicos: grado 2 — interrumpir hasta que la hemorragia se haya resuelto por completo o se haya recuperado al grado 1, y reanudar después con la siguiente dosis más baja, y suspender de forma permanente si el grado 2 persiste con 3 mg al día. Grado 3 o superior — suspender de forma permanente.
• Proteinuria de 2 g/24 horas o más: interrumpir hasta que se resuelva por completo o descienda por debajo de 1 g/24 horas (grado 1) y reanudar después con la siguiente dosis más baja; suspender de forma permanente si persiste con 3 mg al día. Síndrome nefrótico — suspender de forma permanente.
• Alteraciones de las pruebas de función hepática: grado 2 o 3 — interrumpir hasta la recuperación al grado 1 o al valor basal y reanudar después con la siguiente dosis más baja, y suspender de forma permanente si persisten con 3 mg al día. Suspender de forma permanente ante un aumento de grado 2 o superior de ALT o AST (más de 3 veces el límite superior de la normalidad) con un aumento concomitante de la bilirrubina total de más de 2 veces el límite superior en ausencia de colestasis, y ante alteraciones de grado 4.
• Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar: grado 2 — administrar tratamiento de apoyo, interrumpir hasta el grado 1 o el valor basal y reanudar después con la misma dosis. Grado 3 — tratamiento de apoyo, interrumpir hasta el grado 1 o el valor basal y reanudar después con la siguiente dosis más baja; suspender de forma permanente si el grado 3 persiste con 3 mg al día.
• Otras reacciones adversas: grado 3 — interrumpir hasta el grado 1 o el valor basal y reanudar después con la siguiente dosis más baja; suspender de forma permanente si el grado 3 persiste con 3 mg al día. Grado 4 — suspender; puede considerarse reanudar con una dosis más baja si la toxicidad se recupera al grado 1 o al valor basal y el posible beneficio supera los riesgos.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada. No se recomienda fruquintinib en la insuficiencia hepática grave porque no se ha estudiado.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el cáncer colorrectal metastásico.

Dosis olvidada o vomitada

Si se olvida una dosis desde hace menos de 12 horas, se toma y la siguiente dosis se toma según lo programado. Si se olvida desde hace más de 12 horas, se omite y la siguiente dosis se toma según lo programado. Tras un vómito, no se repite la dosis ese día; se reanuda la pauta habitual al día siguiente.

Hipertensión

Se ha notificado hipertensión, incluida crisis hipertensiva. La hipertensión existente debe vigilarse y estar bien controlada antes de empezar. La hipertensión nueva o que empeora se trata con medicamentos antihipertensivos y, si es necesario, con ajuste de la dosis. Fruquintinib se suspende de forma permanente en caso de hipertensión que no pueda controlarse con tratamiento y en caso de crisis hipertensiva.

Acontecimientos hemorrágicos

Se han notificado hemorragias, incluidas hemorragias gastrointestinales, y se han producido acontecimientos graves y a veces mortales. Los perfiles hematológicos y de coagulación se vigilan en los pacientes con riesgo de hemorragia, incluidos los que reciben anticoagulantes u otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia. Fruquintinib se suspende de forma permanente si una hemorragia grave requiere intervención médica inmediata.

Perforación gastrointestinal

Se ha notificado perforación gastrointestinal, incluidos casos mortales. Los síntomas se vigilan periódicamente y fruquintinib se suspende de forma permanente en los pacientes que desarrollan una perforación.

Proteinuria

La proteinuria se vigila antes de empezar y durante el tratamiento. Si se detecta proteinuria de 2 g/24 horas o más en la tira reactiva de orina, puede ser necesaria la interrupción, el ajuste de la dosis o la suspensión. Fruquintinib se suspende de forma permanente en el síndrome nefrótico.

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

El PPES es la reacción cutánea notificada con más frecuencia. Las reacciones cutáneas de grado 2 o superior pueden requerir interrupción, ajuste de la dosis o suspensión.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

El PRES se notificó en 1 paciente (0,1 %) en los estudios clínicos. Es un trastorno neurológico raro que puede manifestarse con cefalea, convulsiones, letargo, confusión, alteración de la función mental, ceguera y otras alteraciones visuales o neurológicas, con o sin hipertensión. El diagnóstico requiere confirmación mediante pruebas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética. En los pacientes afectados se suspende fruquintinib, se controla la hipertensión y los demás síntomas se tratan con medidas de apoyo.

Alteración de la cicatrización de heridas y cirugía

Se notificó alteración de la cicatrización de heridas en 1 paciente (0,1 %) en los estudios clínicos. Fruquintinib debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de una cirugía y no reanudarse hasta al menos 2 semanas después, y solo cuando la herida cicatrice adecuadamente.

Acontecimientos tromboembólicos

Es preferible evitar el inicio de fruquintinib en pacientes con un acontecimiento tromboembólico (incluidas la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar) en los últimos 6 meses, o con un ictus o un accidente isquémico transitorio en los últimos 12 meses. Si se sospecha una trombosis arterial, fruquintinib se suspende de inmediato.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos clínicos. Según su mecanismo de acción, fruquintinib puede causar daño fetal, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones fetales. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer lo requiera; a una paciente que se quede embarazada durante el tratamiento se le debe informar del posible peligro para el feto.
• Lactancia: no se ha establecido su seguridad durante la lactancia y se desconoce si fruquintinib o sus metabolitos pasan a la leche. No puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; los estudios en animales indican que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada.

Colorantes

Las cápsulas de 1 mg contienen tartrazina (E102) y amarillo ocaso FCF (E110), y las cápsulas de 5 mg contienen rojo allura AC (E129). Estos colorantes pueden causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la conducción

Fruquintinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede aparecer fatiga después de tomarlo.

Las cápsulas de fruquintinib no requieren condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Conservar en el frasco original para protegerlas de la humedad y mantener el frasco bien cerrado. El frasco tiene un cierre de seguridad a prueba de niños y contiene 21 cápsulas con un cartucho desecante de gel de sílice, que debe permanecer en su interior. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx), y el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Fruquintinib se toma en casa en forma de cápsulas, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.