Fosaprepitant

O fosaprepitant é um pró-fármaco do aprepitant, um antagonista seletivo e de alta afinidade dos recetores da substância P/neurocinina 1 (NK1) humanos. Quando administrado por via intravenosa, é convertido rapidamente em aprepitant, e o efeito antiemético é atribuído ao aprepitant. É sempre associado a outros antieméticos e não é utilizado isoladamente.

Mecanismo de ação

• Conversão em aprepitant: após a perfusão, o fosaprepitant é convertido em aprepitant em 30 minutos. In vitro, a conversão ocorreu em preparações de fígado humano e também em preparações de rim, pulmão e íleo, pelo que pode ocorrer em vários tecidos. A contribuição do próprio fosaprepitant para o efeito antiemético não foi totalmente caracterizada, embora não se possa excluir uma contribuição transitória na fase inicial.
• Bloqueio dos recetores NK1: o aprepitant bloqueia a substância P nos recetores NK1. Estudos de PET em animais e em seres humanos mostram que atravessa a barreira hematoencefálica e ocupa os recetores NK1 no cérebro.
• Efeito antiemético: em modelos animais, o aprepitant inibiu, através de ações centrais, os vómitos induzidos por quimioterapia citotóxica, como a cisplatina. Somou-se ao efeito do antagonista dos recetores 5-HT3 ondansetrom e de um corticosteroide, e inibiu tanto a fase aguda como a fase tardia dos vómitos induzidos pela cisplatina.
• Seletividade: o aprepitant tem pouca ou nenhuma afinidade para os recetores da serotonina 5-HT3, da dopamina ou dos corticosteroides, que são os alvos de outros tratamentos antieméticos.

Farmacocinética

• Conversão e exposição: o fosaprepitant no plasma desce abaixo dos níveis quantificáveis em 30 minutos após o fim da perfusão. Após uma dose única de 150 mg administrada durante 20 minutos a adultos saudáveis, a AUC média do aprepitant foi de 35,0 µg·h/ml e a concentração máxima média foi de 4,01 µg/ml.
• Distribuição: o aprepitant liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 97%; o seu volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 82 l.
• Metabolismo: o aprepitant é extensamente metabolizado, principalmente pela CYP3A4, com contribuições menores da CYP1A2 e da CYP2C19, em grande parte por oxidação no anel de morfolina e nas suas cadeias laterais. Foram identificados doze metabolitos no plasma humano, que são apenas fracamente ativos. O próprio aprepitant representou cerca de 19% da radioatividade plasmática durante as 72 horas após uma dose radiomarcada.
• Eliminação: o aprepitant não é excretado inalterado na urina. A sua semivida é de cerca de 9–13 horas.
• Populações especiais: não é necessário ajustar a dose em doentes idosos, em função do sexo ou na compromissão renal, incluindo a doença renal terminal em hemodiálise. A compromissão hepática ligeira não necessita de ajuste; os dados são limitados na compromissão moderada e inexistentes na grave.

• Prevenção das náuseas e dos vómitos induzidos pela quimioterapia: prevenção das náuseas e dos vómitos associados a quimioterapia anticancerígena altamente e moderadamente emetogénica em adultos e em doentes pediátricos com 6 meses de idade ou mais.
• O Ivemend 150 mg é administrado como parte de uma terapêutica de associação: com um corticosteroide e um antagonista dos recetores 5-HT3 nos adultos, e com um antagonista dos recetores 5-HT3, com ou sem corticosteroide, nas crianças (ver Administração e posologia).

• Hipersensibilidade ao fosaprepitant, ao polissorbato 80 ou a qualquer um dos outros excipientes.
• Administração concomitante com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida.

O RCM enumera as reações observadas com o aprepitant (a forma ativa) e algumas reações adicionais observadas com o próprio fosaprepitant. Nos estudos clínicos, foram administradas várias formulações de fosaprepitant a 2687 adultos (371 indivíduos saudáveis e 2084 doentes) e a 299 crianças e adolescentes. Em comparação com a terapêutica padrão, as reações mais frequentes nos adultos submetidos a quimioterapia altamente emetogénica foram soluços, aumento da ALT, dispepsia, obstipação, cefaleias e diminuição do apetite; com quimioterapia moderadamente emetogénica foi a fadiga. Nas crianças, as mais frequentes foram soluços e rubor. O perfil ao longo de até 6 ciclos adicionais de quimioterapia foi, em geral, semelhante ao do primeiro ciclo.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição do apetite, cefaleias, soluços, obstipação, dispepsia, fadiga, aumento da alanina aminotransferase (ALT).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril, anemia, ansiedade, tonturas, sonolência, palpitações, rubor, eructação, náuseas e vómitos (contabilizados como reações adversas apenas após os primeiros 5 dias a seguir à quimioterapia, porque antes disso são medidas de eficácia), doença do refluxo gastroesofágico, dor abdominal, boca seca, flatulência, erupção cutânea, acne, disúria, astenia, mal-estar geral, aumento da AST e da fosfatase alcalina. Com o fosaprepitant: tromboflebite (principalmente no local da perfusão), eritema, eritema no local da perfusão, dor e prurido no local da perfusão, e aumento da pressão arterial.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): candidíase, infeção estafilocócica, polidipsia, desorientação, humor eufórico, perturbação cognitiva, letargia, disgeusia, conjuntivite, acufenos, bradicardia, perturbação cardiovascular, dor orofaríngea, espirros, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta, perfuração de úlcera duodenal, estomatite, distensão abdominal, fezes duras, colite neutropénica, reação de fotossensibilidade, hiperidrose, seborreia, lesão cutânea, erupção cutânea pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica, fraqueza muscular, espasmos musculares, polaquiúria, edema, desconforto torácico, perturbação da marcha, glóbulos vermelhos na urina, diminuição do sódio no sangue, perda de peso, diminuição da contagem de neutrófilos, glicose na urina, aumento do débito urinário. Com o fosaprepitant: induração no local da perfusão.

Desconhecido: reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, prurido, urticária. Com o fosaprepitant: reações de hipersensibilidade imediata, incluindo rubor, eritema, dispneia e reação anafilática ou choque.

As reações graves a vigiar são as reações de hipersensibilidade imediata, incluindo a anafilaxia, as reações graves no local da perfusão (tromboflebite, vasculite e, com quimioterapia vesicante, necrose) e, raramente, a síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica.

Quando administrado por via intravenosa, o fosaprepitant é convertido rapidamente em aprepitant, pelo que as suas interações são as do aprepitant. Uma dose única de 150 mg é um inibidor fraco da CYP3A4 e não parece interagir com a glicoproteína P (o aprepitant oral não interagiu com a digoxina). Os dados do RCM provêm de estudos com aprepitant oral e com fosaprepitant intravenoso em dose única em adultos; não foram realizados estudos de interação em crianças.

• Pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida: não devem ser utilizados com o fosaprepitant. A inibição da CYP3A4 poderia aumentar os seus níveis e causar reações graves ou potencialmente fatais.
• Outros substratos da CYP3A4: a exposição pode aumentar transitoriamente, até 2 vezes nos dias 1 e 2. Deve ter-se precaução com substratos de margem terapêutica estreita: ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, ergotamina, di-hidroergotamina, fentanilo e quinidina.
• Dexametasona: a dose oral deve ser reduzida em cerca de 50%. Uma dose única de 150 mg aumentou a AUC da dexametasona em 100% no dia 1, em 86% no dia 2 e em 18% no dia 3. As doses de dexametasona indicadas nesta página já têm isto em conta.
• Quimioterapia: não se espera nenhuma interação clinicamente relevante com docetaxel ou vinorrelbina por via intravenosa. Não se pode excluir uma interação com quimioterapia oral metabolizada pela CYP3A4 (por exemplo, etoposido, vinorrelbina), pelo que se aconselham precaução e monitorização adicional. Foi notificada neurotoxicidade, uma possível reação à ifosfamida, após a administração conjunta de aprepitant e ifosfamida. Com o irinotecano é necessária precaução especial porque a associação poderia aumentar a toxicidade.
• Imunossupressores (ciclosporina, tacrolímus, everolímus, sirolímus): aumento moderado e transitório da exposição durante dois dias, possivelmente seguido de uma ligeira diminuição. A redução da dose guiada pela monitorização do medicamento não é recomendada no dia do Ivemend e no dia seguinte.
• Benzodiazepinas: uma dose única aumentou a AUC do midazolam em 77% no dia 1, sem efeito no dia 4. Deve considerar-se o efeito sobre o midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Varfarina e outros substratos da CYP2C9: nos doentes sob varfarina a longo prazo, o INR deve ser monitorizado de perto durante o tratamento e nos 14 dias seguintes. Deve ter-se precaução com acenocumarol, tolbutamida, fenitoína e outros substratos da CYP2C9 (o regime de 3 dias de aprepitant oral reduziu os níveis dos substratos da CYP2C9 em cerca de 30–35%).
• Contracetivos hormonais: a sua eficácia pode ser reduzida durante a administração e até 28 dias depois. Devem utilizar-se métodos contracetivos de apoio não hormonais durante o tratamento e nos 2 meses seguintes.
• Antagonistas dos recetores 5-HT3: sem evidência de interação (ondansetrom, granisetrom, hidrodolasetrom).
• Diltiazem: num estudo com 100 mg de fosaprepitant, a exposição ao diltiazem aumentou 1,4 vezes, com uma diminuição pequena mas clinicamente significativa da pressão arterial e sem alteração significativa da frequência cardíaca ou do intervalo PR. A exposição ao aprepitant aumentou 1,5 vezes, o que não teve importância clínica.
• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, inibidores da protease): esperam-se níveis de aprepitant várias vezes mais elevados, pelo que se deve ter precaução. O cetoconazol prolongou a semivida do aprepitant oral cerca de 3 vezes.
• Indutores potentes da CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital): evitar, porque níveis mais baixos de aprepitant podem reduzir a eficácia; a rifampicina encurtou a semivida do aprepitant oral em 68%. Não se recomendam preparações à base de plantas que contenham hipericão.
• Toranja: os produtos de toranja inibem a CYP3A4 e podem aumentar os níveis de aprepitant; deve ter-se precaução.

O Ivemend é administrado apenas por perfusão intravenosa, com a quimioterapia. Não deve ser administrado num músculo nem sob a pele, nem como injeção em bólus, nem por diluir. O pó é reconstituído e diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM). Nos adultos, é administrado preferencialmente através de uma perfusão intravenosa em curso; nas crianças a partir dos 6 meses de idade, através de um cateter venoso central.

Adultos

• Dose: 150 mg em perfusão durante 20–30 minutos no dia 1, iniciada cerca de 30 minutos antes da quimioterapia, em associação com um corticosteroide e um antagonista dos recetores 5-HT3.
• Quimioterapia altamente emetogénica: Ivemend apenas no dia 1. Dexametasona 12 mg por via oral no dia 1 (30 minutos antes da quimioterapia), 8 mg por via oral no dia 2 e 8 mg por via oral duas vezes por dia nos dias 3 e 4. Um antagonista dos recetores 5-HT3 na dose padrão no dia 1.
• Quimioterapia moderadamente emetogénica: Ivemend 150 mg no dia 1. Dexametasona 12 mg por via oral no dia 1, 30 minutos antes da quimioterapia. Um antagonista dos recetores 5-HT3 na dose padrão no dia 1.
• As doses de dexametasona têm em conta a interação com o fosaprepitant. Para a dose do antagonista dos recetores 5-HT3, consultar a respetiva informação do medicamento.

Crianças e adolescentes (a partir dos 6 meses, pelo menos 6 kg)

• Administrado com um antagonista dos recetores 5-HT3, com ou sem corticosteroide, em regimes de um dia ou de vários dias de quimioterapia altamente ou moderadamente emetogénica. Se for utilizado um corticosteroide como a dexametasona, administrar 50% da dose habitual do corticosteroide.
• A perfusão decorre durante 30 minutos (12 anos ou mais) ou 60 minutos (menos de 12 anos) e termina cerca de 30 minutos antes da quimioterapia.
• Regime de 3 dias, 12 anos ou mais: 115 mg por via intravenosa no dia 1, seguidos de 80 mg por via intravenosa nos dias 2 e 3 (ou 80 mg por via oral sob a forma de cápsulas de Emend).
• Regime de 3 dias, dos 6 meses a menos de 12 anos: 3 mg/kg por via intravenosa no dia 1 (máximo de 115 mg), seguidos de 2 mg/kg nos dias 2 e 3 (máximo de 80 mg), por via intravenosa ou por via oral sob a forma de suspensão oral de Emend.
• Regime alternativo apenas para quimioterapia de um dia: uma dose intravenosa única no dia 1 de 150 mg (12 anos ou mais), 4 mg/kg (dos 2 a menos de 12 anos) ou 5 mg/kg (dos 6 meses a menos de 2 anos), com um máximo de 150 mg.
• A segurança e a eficácia abaixo dos 6 meses de idade não foram estabelecidas.

Populações especiais

• Idosos e sexo: sem ajuste de dose.
• Compromisso renal: sem ajuste de dose, incluindo a doença renal terminal em hemodiálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados limitados no compromisso moderado e inexistentes no grave, pelo que deve ser utilizado com precaução.

Reações de hipersensibilidade

Ocorreram reações de hipersensibilidade imediata, incluindo rubor, eritema, dispneia e anafilaxia ou choque anafilático, durante a perfusão ou pouco depois. Geralmente responderam à interrupção da perfusão e à administração de tratamento adequado. Não se recomenda reiniciar a perfusão num doente que tenha tido uma reação deste tipo.

Reações no local da perfusão

A maioria das reações graves no local da perfusão, incluindo tromboflebite e vasculite, foi notificada com quimioterapia vesicante (por exemplo, à base de antraciclinas), em particular com extravasamento, e ocorreu necrose em alguns destes doentes. Foi observada trombose ligeira no local da injeção com doses mais elevadas sem quimioterapia vesicante. O Ivemend deve ser sempre diluído e administrado em perfusão lenta. Se surgirem sinais de irritação local, a perfusão deve ser interrompida e reiniciada noutra veia.

Compromisso hepático e interações com a CYP3A4

Os dados são limitados no compromisso hepático moderado e inexistentes no grave, pelo que o Ivemend é utilizado com precaução. A precaução aplica-se também aos substratos da CYP3A4 de margem terapêutica estreita e ao irinotecano. Nos doentes sob varfarina a longo prazo, o INR é monitorizado de perto durante 14 dias após o Ivemend.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os contracetivos hormonais podem funcionar pior durante a administração e até 28 dias depois. Devem ser utilizados métodos de apoio alternativos não hormonais durante o tratamento e durante 2 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados clínicos sobre gravidezes expostas. Os estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos na gravidez ou no desenvolvimento, mas não foi possível atingir exposições superiores ao nível terapêutico humano, e os efeitos de uma regulação alterada da neurocinina na reprodução são desconhecidos. O Ivemend não deve ser utilizado na gravidez, a menos que seja claramente necessário.
• Amamentação: o aprepitant passa para o leite de ratos em lactação; desconhece-se se passa para o leite humano. A amamentação não é recomendada durante o tratamento.
• Fertilidade: os efeitos na fertilidade não foram totalmente caracterizados, mais uma vez porque não foi possível atingir nos animais exposições superiores ao nível terapêutico humano. Os estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no acasalamento, na fertilidade, no desenvolvimento embrionário ou fetal, nem na contagem e motilidade dos espermatozoides.

Sódio e excipientes

Cada dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio». O frasco para injetáveis contém também polissorbato 80 e lactose anidra; a hipersensibilidade ao polissorbato 80 é uma contraindicação.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O Ivemend pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga após a administração.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde o fornecimento até à farmácia hospitalar. O armazenamento após reconstituição e diluição está descrito em Prazo de validade. O frasco para injetáveis é um frasco de vidro transparente do tipo I de 10 ml, com rolha de borracha de clorobutilo ou bromobutilo e selo de alumínio com tampa de plástico cinzenta de abrir; as embalagens contêm 1 ou 10 frascos para injetáveis (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações).

2 anos para o frasco para injetáveis fechado, conservado no frigorífico. Após reconstituição e diluição, foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de armazenamento em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica. O fosaprepitant é administrado por profissionais de saúde em perfusão intravenosa, juntamente com a quimioterapia do cancro, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio (2–8 °C).