Fosaprepitant

Fosaprepitant is een prodrug van aprepitant, een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor humane substantie P/neurokinine 1 (NK1)-receptoren. Bij intraveneuze toediening wordt het snel omgezet in aprepitant, en het anti-emetische effect wordt toegeschreven aan aprepitant. Het wordt altijd gecombineerd met andere anti-emetica en niet alleen gebruikt.

Werkingsmechanisme

• Omzetting in aprepitant: na de infusie wordt fosaprepitant binnen 30 minuten omgezet in aprepitant. In vitro vond de omzetting plaats in preparaten van humane lever en ook in preparaten van nier, long en ileum, zodat zij in meerdere weefsels kan plaatsvinden. De bijdrage van fosaprepitant zelf aan het anti-emetische effect is niet volledig gekarakteriseerd, hoewel een voorbijgaande bijdrage in de beginfase niet kan worden uitgesloten.
• Blokkade van NK1-receptoren: aprepitant blokkeert substantie P op NK1-receptoren. PET-onderzoeken bij dieren en mensen tonen aan dat het de bloed-hersenbarrière passeert en NK1-receptoren in de hersenen bezet.
• Anti-emetisch effect: in diermodellen remde aprepitant, via centrale werking, braken veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie zoals cisplatine. Het versterkte het effect van de 5-HT3-antagonist ondansetron en van een corticosteroïd, en het remde zowel de acute als de vertraagde fase van door cisplatine veroorzaakt braken.
• Selectiviteit: aprepitant heeft weinig of geen affiniteit voor serotonine 5-HT3-, dopamine- of corticosteroïdreceptoren, de aangrijpingspunten van andere anti-emetische behandelingen.

Farmacokinetiek

• Omzetting en blootstelling: fosaprepitant in plasma daalt binnen 30 minuten na het einde van de infusie tot onder de kwantificeerbare concentraties. Na een enkele dosis van 150 mg, gegeven gedurende 20 minuten aan gezonde volwassenen, was de gemiddelde AUC van aprepitant 35,0 µg·h/ml en de gemiddelde piekconcentratie 4,01 µg/ml.
• Distributie: aprepitant is voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwitten; het distributievolume bij steady state is ongeveer 82 l.
• Metabolisme: aprepitant wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP3A4 met kleine bijdragen van CYP1A2 en CYP2C19, grotendeels door oxidatie aan de morfolinering en de zijketens daarvan. In humaan plasma zijn twaalf metabolieten geïdentificeerd, die slechts zwak actief zijn. Aprepitant zelf was goed voor ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een radioactief gemerkte dosis.
• Eliminatie: aprepitant wordt niet onveranderd in de urine uitgescheiden. De halfwaardetijd is ongeveer 9–13 uur.
• Speciale patiëntengroepen: er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten, naar geslacht of bij nierfunctiestoornis, inclusief terminale nierziekte bij hemodialyse. Een milde leverfunctiestoornis vereist geen aanpassing; de gegevens zijn beperkt bij een matige en ontbreken bij een ernstige stoornis.

• Preventie van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken: preventie van misselijkheid en braken in verband met sterk en matig emetogene chemotherapie bij kanker bij volwassenen en bij pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder.
• Ivemend 150 mg wordt gegeven als onderdeel van een combinatietherapie: met een corticosteroïd en een 5-HT3-antagonist bij volwassenen, en met een 5-HT3-antagonist, met of zonder corticosteroïd, bij kinderen (zie Toediening en dosering).

• Overgevoeligheid voor fosaprepitant, voor polysorbaat 80 of voor een van de andere hulpstoffen.
• Gelijktijdige toediening van pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride.

In de SmPC staan de reacties vermeld die met aprepitant (de werkzame vorm) zijn gezien en enkele aanvullende reacties die met fosaprepitant zelf zijn gezien. In klinische studies zijn verschillende fosaprepitantformuleringen gegeven aan 2.687 volwassenen (371 gezonde proefpersonen en 2.084 patiënten) en 299 kinderen en adolescenten. Vergeleken met standaardtherapie waren de meest voorkomende reacties bij volwassenen bij sterk emetogene chemotherapie hikken, verhoogd ALAT, dyspepsie, constipatie, hoofdpijn en verminderde eetlust; bij matig emetogene chemotherapie was het vermoeidheid. Bij kinderen waren hikken en opvliegers het meest voorkomend. Het profiel gedurende maximaal 6 extra chemotherapiekuren was over het algemeen vergelijkbaar met dat in de eerste kuur.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde eetlust, hoofdpijn, hikken, constipatie, dyspepsie, vermoeidheid, verhoogd alanine-aminotransferase (ALAT).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie, anemie, angst, duizeligheid, slaperigheid, hartkloppingen, opvliegers, oprispingen, misselijkheid en braken (alleen als bijwerkingen geteld na de eerste 5 dagen na de chemotherapie, omdat ze eerder uitkomstmaten voor werkzaamheid zijn), gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn, droge mond, flatulentie, huiduitslag, acne, dysurie, asthenie, malaise, verhoogd ASAT en alkalische fosfatase. Met fosaprepitant: tromboflebitis (voornamelijk op de infusieplaats), erytheem, erytheem op de infusieplaats, pijn en pruritus op de infusieplaats, en verhoogde bloeddruk.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): candidiasis, stafylokokkeninfectie, polydipsie, desoriëntatie, euforische stemming, cognitieve stoornis, lethargie, dysgeusie, conjunctivitis, tinnitus, bradycardie, cardiovasculaire aandoening, orofaryngeale pijn, niezen, hoesten, postnasale drip, keelirritatie, perforatie van een duodenumulcus, stomatitis, opgezette buik, harde ontlasting, neutropene colitis, fotosensitiviteitsreactie, hyperhidrose, seborroe, huidlaesie, jeukende uitslag, Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse, spierzwakte, spierspasmen, pollakisurie, oedeem, thoracaal ongemak, loopstoornis, rode bloedcellen in de urine, verlaagd natrium in het bloed, gewichtsverlies, verlaagd aantal neutrofielen, glucose in de urine, toegenomen urineproductie. Met fosaprepitant: induratie op de infusieplaats.

Niet bekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, pruritus, urticaria. Met fosaprepitant: onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, waaronder opvliegers, erytheem, dyspneu en anafylactische reactie of shock.

De ernstige reacties waarop gelet moet worden, zijn onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, ernstige reacties op de infusieplaats (tromboflebitis, vasculitis en, bij vesicante chemotherapie, necrose) en, zelden, Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse.

Bij intraveneuze toediening wordt fosaprepitant snel omgezet in aprepitant, zodat de interacties die van aprepitant zijn. Een enkele dosis van 150 mg is een zwakke CYP3A4-remmer en lijkt niet te interacteren met P-glycoproteïne (oraal aprepitant interacteerde niet met digoxine). De gegevens in de SmPC zijn afkomstig uit studies met oraal aprepitant en met intraveneus fosaprepitant als enkele dosis bij volwassenen; bij kinderen zijn geen interactiestudies uitgevoerd.

• Pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride: mogen niet samen met fosaprepitant worden gebruikt. Remming van CYP3A4 kan hun spiegels verhogen en ernstige of levensbedreigende reacties veroorzaken.
• Andere CYP3A4-substraten: de blootstelling kan tijdelijk toenemen, tot 2 maal op dag 1 en 2. Voorzichtigheid is geboden bij substraten met een smalle therapeutische breedte: ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotamine, dihydro-ergotamine, fentanyl en kinidine.
• Dexamethason: de orale dosis moet met ongeveer 50% worden verlaagd. Een enkele dosis van 150 mg verhoogde de AUC van dexamethason met 100% op dag 1, 86% op dag 2 en 18% op dag 3. De dexamethasondoseringen op deze pagina houden hier al rekening mee.
• Chemotherapie: met intraveneus docetaxel of vinorelbine wordt geen klinisch relevante interactie verwacht. Een interactie met orale chemotherapie die door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd (bijvoorbeeld etoposide, vinorelbine) kan niet worden uitgesloten, dus voorzichtigheid en extra controle worden aanbevolen. Neurotoxiciteit, een mogelijke reactie op ifosfamide, is gemeld nadat aprepitant en ifosfamide samen waren gegeven. Bij irinotecan is bijzondere voorzichtigheid geboden omdat de combinatie de toxiciteit zou kunnen verhogen.
• Immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, everolimus, sirolimus): een tijdelijke matige toename van de blootstelling gedurende twee dagen, mogelijk gevolgd door een lichte afname. Dosisverlaging op basis van geneesmiddelspiegelbepaling wordt niet aanbevolen op de dag van en de dag na Ivemend.
• Benzodiazepinen: een enkele dosis verhoogde de AUC van midazolam met 77% op dag 1, zonder effect op dag 4. Het effect op midazolam en andere door CYP3A4 gemetaboliseerde benzodiazepinen (alprazolam, triazolam) moet worden overwogen.
• Warfarine en andere CYP2C9-substraten: bij patiënten die langdurig warfarine gebruiken moet de INR tijdens de behandeling en gedurende 14 dagen daarna nauwlettend worden gecontroleerd. Voorzichtigheid is geboden bij acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne en andere CYP2C9-substraten (het 3-daagse orale aprepitantschema verlaagde de spiegels van CYP2C9-substraten met ongeveer 30–35%).
• Hormonale anticonceptiva: de werkzaamheid ervan kan tijdens en tot 28 dagen na toediening verminderd zijn. Gebruik niet-hormonale aanvullende methoden tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden daarna.
• 5-HT3-antagonisten: geen aanwijzingen voor interactie (ondansetron, granisetron, hydrodolasetron).
• Diltiazem: in een studie met 100 mg fosaprepitant nam de blootstelling aan diltiazem 1,4 maal toe, met een kleine maar klinisch betekenisvolle daling van de bloeddruk en geen betekenisvolle verandering van de hartfrequentie of het PR-interval. De blootstelling aan aprepitant nam 1,5 maal toe, wat klinisch niet belangrijk was.
• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, proteaseremmers): de aprepitantspiegels zullen naar verwachting meerdere malen stijgen, dus wees voorzichtig. Ketoconazol verlengde de halfwaardetijd van oraal aprepitant ongeveer 3 maal.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital): vermijden, omdat lagere aprepitantspiegels de werkzaamheid kunnen verminderen; rifampicine verkortte de halfwaardetijd van oraal aprepitant met 68%. Kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten worden niet aanbevolen.
• Grapefruit: grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de aprepitantspiegels verhogen; wees voorzichtig.

Ivemend wordt alleen gegeven als intraveneuze infusie, samen met chemotherapie. Het mag niet in een spier of onder de huid worden gegeven, niet als bolusinjectie en niet onverdund. Het poeder wordt vóór gebruik gereconstitueerd en verdund (zie rubriek 6.6 van de SmPC). Bij volwassenen wordt het bij voorkeur gegeven via een lopend intraveneus infuus; bij kinderen vanaf 6 maanden via een centrale veneuze katheter.

Volwassenen

• Dosis: 150 mg als infusie gedurende 20–30 minuten op dag 1, gestart ongeveer 30 minuten vóór de chemotherapie, in combinatie met een corticosteroïd en een 5-HT3-antagonist.
• Sterk emetogene chemotherapie: Ivemend alleen op dag 1. Dexamethason 12 mg oraal op dag 1 (30 minuten vóór de chemotherapie), 8 mg oraal op dag 2 en 8 mg oraal tweemaal daags op dag 3 en 4. Een 5-HT3-antagonist in de standaarddosis op dag 1.
• Matig emetogene chemotherapie: Ivemend 150 mg op dag 1. Dexamethason 12 mg oraal op dag 1, 30 minuten vóór de chemotherapie. Een 5-HT3-antagonist in de standaarddosis op dag 1.
• De dexamethasondoseringen houden rekening met de interactie met fosaprepitant. Voor de dosis van de 5-HT3-antagonist, zie de eigen productinformatie.

Kinderen en adolescenten (vanaf 6 maanden, ten minste 6 kg)

• Gegeven met een 5-HT3-antagonist, met of zonder corticosteroïd, voor eendaagse of meerdaagse schema’s van sterk of matig emetogene chemotherapie. Als een corticosteroïd zoals dexamethason wordt gebruikt, geef dan 50% van de gebruikelijke corticosteroïddosis.
• De infusie duurt 30 minuten (12 jaar en ouder) of 60 minuten (jonger dan 12 jaar) en eindigt ongeveer 30 minuten vóór de chemotherapie.
• 3-daags schema, 12 jaar en ouder: 115 mg intraveneus op dag 1, daarna 80 mg intraveneus op dag 2 en 3 (of 80 mg oraal als Emend-capsules).
• 3-daags schema, 6 maanden tot jonger dan 12 jaar: 3 mg/kg intraveneus op dag 1 (maximaal 115 mg), daarna 2 mg/kg op dag 2 en 3 (maximaal 80 mg), intraveneus of oraal als Emend orale suspensie.
• Alternatief schema alleen voor eendaagse chemotherapie: een enkele intraveneuze dosis op dag 1 van 150 mg (12 jaar en ouder), 4 mg/kg (2 tot jonger dan 12 jaar) of 5 mg/kg (6 maanden tot jonger dan 2 jaar), met een maximum van 150 mg.
• De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 6 maanden zijn niet vastgesteld.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen en geslacht: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing, inclusief terminale nierziekte bij hemodialyse.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een milde stoornis; beperkte gegevens bij een matige en geen bij een ernstige stoornis, dus met voorzichtigheid gebruiken.

Overgevoeligheidsreacties

Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, waaronder opvliegers, erytheem, dyspneu en anafylaxie of anafylactische shock, zijn opgetreden tijdens of kort na de infusie. Ze reageerden over het algemeen op het stoppen van de infusie en het geven van passende behandeling. Het opnieuw starten van de infusie wordt niet aanbevolen bij een patiënt die zo’n reactie heeft gehad.

Reacties op de infusieplaats

De meeste ernstige reacties op de infusieplaats, waaronder tromboflebitis en vasculitis, werden gemeld bij vesicante chemotherapie (bijvoorbeeld op basis van anthracyclinen), vooral bij extravasatie, en bij sommige van deze patiënten trad necrose op. Milde trombose op de injectieplaats is gezien bij hogere doses zonder vesicante chemotherapie. Ivemend moet altijd worden verdund en als langzame infusie worden gegeven. Als er tekenen van lokale irritatie optreden, moet de infusie worden gestopt en in een andere ader opnieuw worden gestart.

Leverfunctiestoornis en CYP3A4-interacties

De gegevens zijn beperkt bij een matige en ontbreken bij een ernstige leverfunctiestoornis, dus Ivemend wordt met voorzichtigheid gebruikt. Voorzichtigheid is ook geboden bij CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte en bij irinotecan. Bij patiënten die langdurig warfarine gebruiken wordt de INR gedurende 14 dagen na Ivemend nauwlettend gecontroleerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: hormonale anticonceptiva werken tijdens en tot 28 dagen na toediening mogelijk minder goed. Alternatieve niet-hormonale aanvullende methoden moeten worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.
• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen. Dierstudies toonden geen directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap of de ontwikkeling, maar blootstellingen boven het therapeutische niveau bij de mens konden niet worden bereikt, en de effecten van een gewijzigde regulatie van neurokinine op de voortplanting zijn onbekend. Ivemend mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
• Borstvoeding: aprepitant gaat over in de melk van zogende ratten; het is niet bekend of het overgaat in de moedermelk. Borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
• Vruchtbaarheid: de effecten op de vruchtbaarheid zijn niet volledig gekarakteriseerd, opnieuw omdat blootstellingen boven het therapeutische niveau bij de mens bij dieren niet konden worden bereikt. Dierstudies toonden geen directe of indirecte schadelijke effecten op paring, vruchtbaarheid, embryonale of foetale ontwikkeling, of aantal en beweeglijkheid van zaadcellen.

Natrium en hulpstoffen

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. De injectieflacon bevat ook polysorbaat 80 en watervrije lactose; overgevoeligheid voor polysorbaat 80 is een contra-indicatie.

Invloed op de rijvaardigheid

Ivemend kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening kunnen duizeligheid en vermoeidheid optreden.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Houd de koudeketen ononderbroken van levering tot en met de ziekenhuisapotheek. De bewaring na reconstitutie en verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid. De injectieflacon is een heldere glazen injectieflacon van 10 ml van type I met een rubberen stop van chloorbutyl of broombutyl en een aluminium afsluiting met een grijze kunststof afneembare dop; verpakkingen bevatten 1 of 10 injectieflacons (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

2 jaar voor de ongeopende injectieflacon bewaard in een koelkast. Na reconstitutie en verdunning is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C.

Uitsluitend op recept (Rx): geneesmiddel waarvoor een medisch recept nodig is. Fosaprepitant wordt door zorgprofessionals als intraveneuze infusie gegeven naast chemotherapie bij kanker, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering via de koudeketen (2–8 °C).