Fosaprépitant

Le fosaprépitant est un promédicament de l’aprépitant, un antagoniste sélectif et de haute affinité des récepteurs de la substance P/neurokinine 1 (NK1) humains. Administré par voie intraveineuse, il est rapidement transformé en aprépitant, et l’effet antiémétique est attribué à l’aprépitant. Il est toujours associé à d’autres antiémétiques et n’est pas utilisé seul.

Mécanisme d’action

• Transformation en aprépitant : après la perfusion, le fosaprépitant est transformé en aprépitant en 30 minutes. In vitro, la transformation a eu lieu dans des préparations de foie humain ainsi que dans des préparations de rein, de poumon et d’iléon, de sorte qu’elle peut se produire dans plusieurs tissus. La contribution du fosaprépitant lui-même à l’effet antiémétique n’a pas été entièrement caractérisée, bien qu’une contribution transitoire dans la phase initiale ne puisse pas être exclue.
• Blocage des récepteurs NK1 : l’aprépitant bloque la substance P au niveau des récepteurs NK1. Les études de TEP chez l’animal et chez l’homme montrent qu’il traverse la barrière hémato-encéphalique et occupe les récepteurs NK1 dans le cerveau.
• Effet antiémétique : dans des modèles animaux, l’aprépitant a inhibé, par des actions centrales, les vomissements induits par une chimiothérapie cytotoxique telle que le cisplatine. Il s’est ajouté à l’effet de l’ondansétron, antagoniste des récepteurs 5-HT3, et d’un corticoïde, et il a inhibé à la fois la phase aiguë et la phase retardée des vomissements induits par le cisplatine.
• Sélectivité : l’aprépitant a peu ou pas d’affinité pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT3, de la dopamine ou des corticoïdes, cibles des autres traitements antiémétiques.

Pharmacocinétique

• Transformation et exposition : le fosaprépitant plasmatique tombe sous les concentrations quantifiables dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion. Après une dose unique de 150 mg administrée en 20 minutes à des adultes sains, l’ASC moyenne de l’aprépitant était de 35,0 µg·h/ml et la concentration maximale moyenne de 4,01 µg/ml.
• Distribution : l’aprépitant est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques ; son volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 82 l.
• Métabolisme : l’aprépitant est largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2C19, essentiellement par oxydation du cycle morpholine et de ses chaînes latérales. Douze métabolites ont été identifiés dans le plasma humain et ils ne sont que faiblement actifs. L’aprépitant lui-même représentait environ 19 % de la radioactivité plasmatique sur 72 heures après une dose radiomarquée.
• Élimination : l’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans l’urine. Sa demi-vie est d’environ 9–13 heures.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, selon le sexe ou en cas d’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. Une insuffisance hépatique légère ne nécessite pas d’ajustement ; les données sont limitées en cas d’insuffisance modérée et absentes en cas d’insuffisance sévère.

• Prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie : prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement et modérément émétisante chez l’adulte et chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus.
• Ivemend 150 mg est administré dans le cadre d’une association thérapeutique : avec un corticoïde et un antagoniste des récepteurs 5-HT3 chez l’adulte, et avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3, avec ou sans corticoïde, chez l’enfant (voir Administration et posologie).

• Hypersensibilité au fosaprépitant, au polysorbate 80 ou à l’un des autres excipients.
• Administration concomitante de pimozide, de terfénadine, d’astémizole ou de cisapride.

Le RCP énumère les réactions observées avec l’aprépitant (la forme active) et quelques réactions supplémentaires observées avec le fosaprépitant lui-même. Dans les études cliniques, diverses formulations de fosaprépitant ont été administrées à 2 687 adultes (371 sujets sains et 2 084 patients) et à 299 enfants et adolescents. Par rapport au traitement standard, les réactions les plus fréquentes chez l’adulte recevant une chimiothérapie hautement émétisante étaient le hoquet, l’augmentation des ALAT, la dyspepsie, la constipation, les céphalées et la diminution de l’appétit ; avec une chimiothérapie modérément émétisante, il s’agissait de la fatigue. Chez l’enfant, les plus fréquentes étaient le hoquet et les bouffées de chaleur. Le profil sur un maximum de 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie était globalement similaire à celui du premier cycle.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de l’appétit, céphalées, hoquet, constipation, dyspepsie, fatigue, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile, anémie, anxiété, sensations vertigineuses, somnolence, palpitations, bouffées de chaleur, éructation, nausées et vomissements (comptés comme effets indésirables uniquement après les 5 premiers jours suivant la chimiothérapie, car auparavant ils constituent des mesures d’efficacité), reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale, sécheresse buccale, flatulence, éruption cutanée, acné, dysurie, asthénie, malaise, augmentation des ASAT et des phosphatases alcalines. Avec le fosaprépitant : thrombophlébite (principalement au site de perfusion), érythème, érythème au site de perfusion, douleur et prurit au site de perfusion, et augmentation de la pression artérielle.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : candidose, infection à staphylocoques, polydipsie, désorientation, humeur euphorique, trouble cognitif, léthargie, dysgueusie, conjonctivite, acouphènes, bradycardie, trouble cardiovasculaire, douleur oropharyngée, éternuements, toux, écoulement nasal postérieur, irritation de la gorge, perforation d’ulcère duodénal, stomatite, distension abdominale, selles dures, colite neutropénique, réaction de photosensibilité, hyperhidrose, séborrhée, lésion cutanée, éruption prurigineuse, syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, pollakiurie, œdème, gêne thoracique, troubles de la marche, présence de globules rouges dans les urines, diminution de la natrémie, perte de poids, diminution du nombre de neutrophiles, présence de glucose dans les urines, augmentation du volume urinaire. Avec le fosaprépitant : induration au site de perfusion.

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques, prurit, urticaire. Avec le fosaprépitant : réactions d’hypersensibilité immédiate, y compris bouffées de chaleur, érythème, dyspnée et réaction anaphylactique ou choc.

Les réactions graves à surveiller sont les réactions d’hypersensibilité immédiate, y compris l’anaphylaxie, les réactions sévères au site de perfusion (thrombophlébite, vascularite et, avec une chimiothérapie vésicante, nécrose) et, rarement, le syndrome de Stevens-Johnson/la nécrolyse épidermique toxique.

Lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, le fosaprépitant est rapidement transformé en aprépitant, de sorte que ses interactions sont celles de l’aprépitant. Une dose unique de 150 mg est un inhibiteur faible du CYP3A4 et ne semble pas interagir avec la glycoprotéine P (l’aprépitant oral n’a pas interagi avec la digoxine). Les données du RCP proviennent d’études avec l’aprépitant oral et avec le fosaprépitant intraveineux en dose unique chez l’adulte ; aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’enfant.

• Pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride : ne doivent pas être utilisés avec le fosaprépitant. L’inhibition du CYP3A4 pourrait augmenter leurs concentrations et provoquer des réactions graves ou potentiellement mortelles.
• Autres substrats du CYP3A4 : l’exposition peut augmenter de façon transitoire, jusqu’à 2 fois les jours 1 et 2. Il convient d’être prudent avec les substrats à marge thérapeutique étroite : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, alfentanil, ergotamine, dihydroergotamine, fentanyl et quinidine.
• Dexaméthasone : la dose orale doit être réduite d’environ 50 %. Une dose unique de 150 mg a augmenté l’ASC de la dexaméthasone de 100 % le jour 1, de 86 % le jour 2 et de 18 % le jour 3. Les doses de dexaméthasone indiquées sur cette page en tiennent déjà compte.
• Chimiothérapie : aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue avec le docétaxel ou la vinorelbine par voie intraveineuse. Une interaction avec une chimiothérapie orale métabolisée par le CYP3A4 (par exemple l’étoposide, la vinorelbine) ne peut pas être exclue ; la prudence et une surveillance supplémentaire sont donc conseillées. Une neurotoxicité, réaction possible à l’ifosfamide, a été rapportée après administration conjointe d’aprépitant et d’ifosfamide. Avec l’irinotécan, une prudence particulière s’impose car l’association pourrait augmenter la toxicité.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus) : augmentation modérée et transitoire de l’exposition pendant deux jours, éventuellement suivie d’une légère diminution. Une réduction de dose guidée par le suivi thérapeutique n’est pas recommandée le jour de l’administration d’Ivemend et le lendemain.
• Benzodiazépines : une dose unique a augmenté l’ASC du midazolam de 77 % le jour 1, sans effet le jour 4. L’effet sur le midazolam et sur d’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doit être pris en compte.
• Warfarine et autres substrats du CYP2C9 : chez les patients sous warfarine au long cours, l’INR doit être étroitement surveillé pendant le traitement et pendant les 14 jours suivants. Il convient d’être prudent avec l’acénocoumarol, le tolbutamide, la phénytoïne et d’autres substrats du CYP2C9 (le schéma de 3 jours d’aprépitant oral a diminué les concentrations des substrats du CYP2C9 d’environ 30–35 %).
• Contraceptifs hormonaux : leur efficacité peut être réduite pendant l’administration et pendant 28 jours après. Utiliser des méthodes complémentaires non hormonales pendant le traitement et pendant les 2 mois suivants.
• Antagonistes des récepteurs 5-HT3 : aucun signe d’interaction (ondansétron, granisétron, hydrodolasétron).
• Diltiazem : dans une étude avec 100 mg de fosaprépitant, l’exposition au diltiazem a été multipliée par 1,4, avec une baisse faible mais cliniquement significative de la pression artérielle et aucune modification significative de la fréquence cardiaque ni de l’intervalle PR. L’exposition à l’aprépitant a été multipliée par 1,5, ce qui n’avait pas d’importance clinique.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, inhibiteurs de protéase) : les concentrations d’aprépitant devraient être multipliées plusieurs fois, il convient donc d’être prudent. Le kétoconazole a allongé la demi-vie de l’aprépitant oral d’un facteur 3 environ.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) : à éviter, car des concentrations plus faibles d’aprépitant peuvent réduire l’efficacité ; la rifampicine a raccourci la demi-vie de l’aprépitant oral de 68 %. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne sont pas recommandées.
• Pamplemousse : les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations d’aprépitant ; il convient d’être prudent.

Ivemend est administré uniquement par perfusion intraveineuse, avec la chimiothérapie. Il ne doit pas être administré dans un muscle ni sous la peau, ni en injection en bolus, ni non dilué. La poudre est reconstituée et diluée avant utilisation (voir la rubrique 6.6 du RCP). Chez l’adulte, il est administré de préférence par une perfusion intraveineuse en cours ; chez l’enfant à partir de 6 mois, par un cathéter veineux central.

Adultes

• Dose : 150 mg en perfusion sur 20–30 minutes le jour 1, débutée environ 30 minutes avant la chimiothérapie, en association avec un corticoïde et un antagoniste des récepteurs 5-HT3.
• Chimiothérapie hautement émétisante : Ivemend le jour 1 uniquement. Dexaméthasone 12 mg par voie orale le jour 1 (30 minutes avant la chimiothérapie), 8 mg par voie orale le jour 2 et 8 mg par voie orale deux fois par jour les jours 3 et 4. Un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à sa dose standard le jour 1.
• Chimiothérapie modérément émétisante : Ivemend 150 mg le jour 1. Dexaméthasone 12 mg par voie orale le jour 1, 30 minutes avant la chimiothérapie. Un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à sa dose standard le jour 1.
• Les doses de dexaméthasone tiennent compte de l’interaction avec le fosaprépitant. Pour la dose de l’antagoniste des récepteurs 5-HT3, voir sa propre information sur le produit.

Enfants et adolescents (à partir de 6 mois, au moins 6 kg)

• Administré avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3, avec ou sans corticoïde, pour des schémas d’un seul jour ou de plusieurs jours de chimiothérapie hautement ou modérément émétisante. Si un corticoïde tel que la dexaméthasone est utilisé, administrer 50 % de la dose habituelle du corticoïde.
• La perfusion dure 30 minutes (à partir de 12 ans) ou 60 minutes (moins de 12 ans) et se termine environ 30 minutes avant la chimiothérapie.
• Schéma de 3 jours, à partir de 12 ans : 115 mg par voie intraveineuse le jour 1, puis 80 mg par voie intraveineuse les jours 2 et 3 (ou 80 mg par voie orale sous forme de gélules d’Emend).
• Schéma de 3 jours, de 6 mois à moins de 12 ans : 3 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 (maximum 115 mg), puis 2 mg/kg les jours 2 et 3 (maximum 80 mg), par voie intraveineuse ou par voie orale sous forme de suspension buvable d’Emend.
• Schéma alternatif pour une chimiothérapie d’un seul jour uniquement : une dose intraveineuse unique le jour 1 de 150 mg (à partir de 12 ans), 4 mg/kg (de 2 à moins de 12 ans) ou 5 mg/kg (de 6 mois à moins de 2 ans), avec un maximum de 150 mg.
• La sécurité et l’efficacité avant l’âge de 6 mois n’ont pas été établies.

Populations particulières

• Sujets âgés et sexe : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique, y compris l’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données limitées en cas d’insuffisance modérée et inexistantes en cas d’insuffisance sévère, d’où une utilisation avec prudence.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate, y compris des bouffées de chaleur, un érythème, une dyspnée et une anaphylaxie ou un choc anaphylactique, sont survenues pendant la perfusion ou peu après. Elles ont généralement répondu à l’arrêt de la perfusion et à un traitement approprié. Il n’est pas recommandé de reprendre la perfusion chez un patient ayant présenté une telle réaction.

Réactions au site de perfusion

La plupart des réactions sévères au site de perfusion, y compris la thrombophlébite et la vascularite, ont été rapportées avec une chimiothérapie vésicante (par exemple à base d’anthracyclines), en particulier en cas d’extravasation, et une nécrose est survenue chez certains de ces patients. Une thrombose légère au site d’injection a été observée à des doses plus élevées sans chimiothérapie vésicante. Ivemend doit toujours être dilué et administré en perfusion lente. Si des signes d’irritation locale apparaissent, la perfusion doit être arrêtée puis reprise dans une autre veine.

Insuffisance hépatique et interactions avec le CYP3A4

Les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique modérée et absentes en cas d’insuffisance sévère, c’est pourquoi Ivemend est utilisé avec prudence. La prudence s’applique également avec les substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite et avec l’irinotécan. Chez les patients sous warfarine au long cours, l’INR est étroitement surveillé pendant les 14 jours suivant Ivemend.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les contraceptifs hormonaux peuvent être moins efficaces pendant l’administration et pendant 28 jours après. Des méthodes complémentaires alternatives non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement et pendant les 2 mois suivant la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données cliniques sur des grossesses exposées. Les études animales n’ont montré aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement, mais des expositions supérieures au niveau thérapeutique chez l’homme n’ont pas pu être atteintes, et les effets d’une régulation altérée de la neurokinine sur la reproduction sont inconnus. Ivemend ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste.
• Allaitement : l’aprépitant passe dans le lait des rates allaitantes ; on ignore s’il passe dans le lait maternel humain. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement.
• Fertilité : les effets sur la fertilité n’ont pas été entièrement caractérisés, là encore parce que des expositions supérieures au niveau thérapeutique chez l’homme n’ont pas pu être atteintes chez l’animal. Les études animales n’ont montré aucun effet nocif direct ou indirect sur l’accouplement, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ni sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes.

Sodium et excipients

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement « sans sodium ». Le flacon contient également du polysorbate 80 et du lactose anhydre ; l’hypersensibilité au polysorbate 80 est une contre-indication.

Effets sur la conduite de véhicules

Ivemend peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et une fatigue peuvent survenir après l’administration.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue, de la fourniture à la pharmacie hospitalière. La conservation après reconstitution et dilution est décrite sous Durée de conservation. Le flacon est un flacon de 10 ml en verre transparent de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle et d’une capsule en aluminium avec un capuchon amovible en plastique gris ; les boîtes contiennent 1 ou 10 flacons (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées).

2 ans pour le flacon non ouvert conservé au réfrigérateur. Après reconstitution et dilution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale. Le fosaprépitant est administré en perfusion intraveineuse par des professionnels de santé en même temps que la chimiothérapie anticancéreuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid (2–8 °C).