Fosaprepitant

Fosaprepitant es un profármaco de aprepitant, un antagonista selectivo y de alta afinidad de los receptores de la sustancia P/neurocinina 1 (NK1) humanos. Administrado por vía intravenosa, se convierte rápidamente en aprepitant, y el efecto antiemético se atribuye a aprepitant. Siempre se combina con otros antieméticos y no se utiliza solo.

Mecanismo de acción

• Conversión en aprepitant: tras la perfusión, fosaprepitant se convierte en aprepitant en un plazo de 30 minutos. In vitro, la conversión tuvo lugar en preparaciones de hígado humano y también en preparaciones de riñón, pulmón e íleon, por lo que puede producirse en varios tejidos. La contribución del propio fosaprepitant al efecto antiemético no se ha caracterizado por completo, aunque no puede descartarse una contribución transitoria en la fase inicial.
• Bloqueo del receptor NK1: aprepitant bloquea la sustancia P en los receptores NK1. Los estudios de PET en animales y en seres humanos muestran que atraviesa la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK1 del cerebro.
• Efecto antiemético: en modelos animales, aprepitant inhibió, mediante acciones centrales, los vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica como el cisplatino. Se sumó al efecto del antagonista de 5-HT3 ondansetrón y de un corticosteroide, e inhibió tanto la fase aguda como la fase tardía de los vómitos inducidos por cisplatino.
• Selectividad: aprepitant tiene escasa o nula afinidad por los receptores de serotonina 5-HT3, de dopamina y de corticosteroides, que son las dianas de otros tratamientos antieméticos.

Farmacocinética

• Conversión y exposición: las concentraciones plasmáticas de fosaprepitant descienden por debajo de los niveles cuantificables en un plazo de 30 minutos tras el final de la perfusión. Tras una dosis única de 150 mg administrada durante 20 minutos a adultos sanos, el AUC media de aprepitant fue de 35,0 µg·h/ml y la concentración máxima media fue de 4,01 µg/ml.
• Distribución: aprepitant se une a las proteínas plasmáticas en torno al 97 %; su volumen de distribución en estado estacionario es de unos 82 l.
• Metabolismo: aprepitant se metaboliza ampliamente, principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C19, sobre todo por oxidación en el anillo de morfolina y en sus cadenas laterales. Se han identificado doce metabolitos en el plasma humano, y solo tienen una actividad débil. El propio aprepitant representó en torno al 19 % de la radiactividad plasmática durante las 72 horas posteriores a una dosis radiomarcada.
• Eliminación: aprepitant no se excreta sin cambios en la orina. Su semivida es de unas 9–13 horas.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, según el sexo ni en la insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal en hemodiálisis. La insuficiencia hepática leve no requiere ajuste; los datos son limitados en la insuficiencia moderada y no existen en la grave.

• Prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia: prevención de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia antineoplásica altamente y moderadamente emetógena en adultos y en pacientes pediátricos a partir de los 6 meses de edad.
• Ivemend 150 mg se administra como parte de un tratamiento combinado: con un corticosteroide y un antagonista de 5-HT3 en adultos, y con un antagonista de 5-HT3, con o sin corticosteroide, en niños (ver Administración y posología).

• Hipersensibilidad a fosaprepitant, al polisorbato 80 o a alguno de los demás excipientes.
• Administración concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida.

La ficha técnica recoge las reacciones observadas con aprepitant (la forma activa) y algunas adicionales observadas con el propio fosaprepitant. En los estudios clínicos se administraron diversas formulaciones de fosaprepitant a 2.687 adultos (371 sujetos sanos y 2.084 pacientes) y a 299 niños y adolescentes. En comparación con el tratamiento estándar, las reacciones más frecuentes en adultos con quimioterapia altamente emetógena fueron hipo, aumento de la ALT, dispepsia, estreñimiento, cefalea y disminución del apetito; con quimioterapia moderadamente emetógena fue la fatiga. En niños, las más frecuentes fueron hipo y rubefacción. El perfil durante hasta 6 ciclos adicionales de quimioterapia fue en general similar al del primer ciclo.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del apetito, cefalea, hipo, estreñimiento, dispepsia, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril, anemia, ansiedad, mareo, somnolencia, palpitaciones, rubefacción, eructos, náuseas y vómitos (considerados reacciones adversas solo después de los primeros 5 días tras la quimioterapia, porque antes son medidas de eficacia), enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, sequedad de boca, flatulencia, erupción cutánea, acné, disuria, astenia, malestar, aumento de AST y de fosfatasa alcalina. Con fosaprepitant: tromboflebitis (principalmente en el lugar de la perfusión), eritema, eritema en el lugar de la perfusión, dolor y prurito en el lugar de la perfusión, y aumento de la presión arterial.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): candidiasis, infección estafilocócica, polidipsia, desorientación, estado de ánimo eufórico, trastorno cognitivo, letargo, disgeusia, conjuntivitis, acúfenos, bradicardia, trastorno cardiovascular, dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta, perforación de úlcera duodenal, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica, reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión cutánea, erupción pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, debilidad muscular, espasmos musculares, polaquiuria, edema, molestias torácicas, alteración de la marcha, hematíes en la orina, disminución del sodio en sangre, pérdida de peso, disminución del recuento de neutrófilos, glucosa en la orina, aumento de la diuresis. Con fosaprepitant: induración en el lugar de la perfusión.

Frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, prurito, urticaria. Con fosaprepitant: reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluidas rubefacción, eritema, disnea y reacción anafiláctica o shock.

Las reacciones graves que hay que vigilar son las reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluida la anafilaxia, las reacciones graves en el lugar de la perfusión (tromboflebitis, vasculitis y, con quimioterapia vesicante, necrosis) y, raramente, el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.

Cuando se administra por vía intravenosa, fosaprepitant se convierte rápidamente en aprepitant, por lo que sus interacciones son las de aprepitant. Una dosis única de 150 mg es un inhibidor débil de CYP3A4 y no parece interactuar con la glucoproteína P (aprepitant oral no interactuó con digoxina). Los datos de la ficha técnica proceden de estudios con aprepitant oral y con fosaprepitant intravenoso en dosis única en adultos; no se han realizado estudios de interacciones en niños.

• Pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida: no deben utilizarse con fosaprepitant. La inhibición de CYP3A4 podría aumentar sus concentraciones y causar reacciones graves o potencialmente mortales.
• Otros sustratos de CYP3A4: la exposición puede aumentar de forma transitoria, hasta 2 veces los días 1 y 2. Debe tenerse precaución con los sustratos de margen terapéutico estrecho: ciclosporina, tacrólimus, sirolimus, everolimús, alfentanilo, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo y quinidina.
• Dexametasona: la dosis oral debe reducirse en torno al 50 %. Una dosis única de 150 mg aumentó el AUC de dexametasona un 100 % el día 1, un 86 % el día 2 y un 18 % el día 3. Las dosis de dexametasona indicadas en esta página ya tienen en cuenta este efecto.
• Quimioterapia: no se espera ninguna interacción clínicamente relevante con docetaxel o vinorelbina por vía intravenosa. No puede descartarse una interacción con quimioterapia oral metabolizada por CYP3A4 (por ejemplo, etopósido, vinorelbina), por lo que se aconseja precaución y una vigilancia adicional. Se ha notificado neurotoxicidad, una posible reacción a ifosfamida, tras la administración conjunta de aprepitant e ifosfamida. Con irinotecán se requiere especial precaución porque la combinación podría aumentar la toxicidad.
• Inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimus, everolimús, sirolimus): aumento moderado y transitorio de la exposición durante dos días, seguido posiblemente de un descenso leve. No se recomienda reducir la dosis guiándose por la monitorización del fármaco el día de Ivemend ni el día siguiente.
• Benzodiazepinas: una dosis única aumentó el AUC de midazolam un 77 % el día 1, sin efecto el día 4. Debe tenerse en cuenta el efecto sobre midazolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Warfarina y otros sustratos de CYP2C9: en pacientes en tratamiento prolongado con warfarina, el INR debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento y durante los 14 días siguientes. Debe tenerse precaución con acenocumarol, tolbutamida, fenitoína y otros sustratos de CYP2C9 (la pauta oral de aprepitant de 3 días redujo las concentraciones de los sustratos de CYP2C9 en torno al 30–35 %).
• Anticonceptivos hormonales: su eficacia puede verse reducida durante la administración y hasta 28 días después. Deben utilizarse métodos anticonceptivos de respaldo no hormonales durante el tratamiento y durante los 2 meses siguientes.
• Antagonistas de 5-HT3: sin evidencia de interacción (ondansetrón, granisetrón, hidrodolasetrón).
• Diltiazem: en un estudio con 100 mg de fosaprepitant, la exposición a diltiazem aumentó 1,4 veces, con un descenso pequeño pero clínicamente significativo de la presión arterial y sin cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en el intervalo PR. La exposición a aprepitant aumentó 1,5 veces, lo que no fue clínicamente importante.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, inhibidores de la proteasa): se espera que las concentraciones de aprepitant aumenten varias veces, por lo que debe tenerse precaución. Ketoconazol prolongó la semivida de aprepitant oral unas 3 veces.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital): deben evitarse, porque concentraciones más bajas de aprepitant pueden reducir la eficacia; rifampicina acortó la semivida de aprepitant oral un 68 %. No se recomiendan los preparados a base de plantas que contengan hierba de San Juan.
• Pomelo: los productos con pomelo inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de aprepitant; debe tenerse precaución.

Ivemend se administra únicamente por perfusión intravenosa, junto con la quimioterapia. No debe administrarse en un músculo ni bajo la piel, ni como inyección en bolo ni sin diluir. El polvo se reconstituye y se diluye antes de su uso (ver la sección 6.6 de la ficha técnica). En adultos se administra preferentemente a través de una perfusión intravenosa en curso; en niños a partir de los 6 meses de edad, a través de un catéter venoso central.

Adultos

• Dosis: 150 mg en perfusión durante 20–30 minutos el día 1, iniciada unos 30 minutos antes de la quimioterapia, junto con un corticosteroide y un antagonista de 5-HT3.
• Quimioterapia altamente emetógena: Ivemend solo el día 1. Dexametasona 12 mg por vía oral el día 1 (30 minutos antes de la quimioterapia), 8 mg por vía oral el día 2 y 8 mg por vía oral dos veces al día los días 3 y 4. Un antagonista de 5-HT3 a su dosis estándar el día 1.
• Quimioterapia moderadamente emetógena: Ivemend 150 mg el día 1. Dexametasona 12 mg por vía oral el día 1, 30 minutos antes de la quimioterapia. Un antagonista de 5-HT3 a su dosis estándar el día 1.
• Las dosis de dexametasona tienen en cuenta la interacción con fosaprepitant. Para la dosis del antagonista de 5-HT3, consulte su propia información del producto.

Niños y adolescentes (a partir de 6 meses, al menos 6 kg)

• Se administra con un antagonista de 5-HT3, con o sin corticosteroide, en pautas de un solo día o de varios días de quimioterapia altamente o moderadamente emetógena. Si se utiliza un corticosteroide como dexametasona, debe administrarse el 50 % de la dosis habitual del corticosteroide.
• La perfusión dura 30 minutos (a partir de 12 años) o 60 minutos (menores de 12 años) y termina unos 30 minutos antes de la quimioterapia.
• Pauta de 3 días, a partir de 12 años: 115 mg por vía intravenosa el día 1 y después 80 mg por vía intravenosa los días 2 y 3 (u 80 mg por vía oral en forma de cápsulas de Emend).
• Pauta de 3 días, de 6 meses a menos de 12 años: 3 mg/kg por vía intravenosa el día 1 (máximo 115 mg) y después 2 mg/kg los días 2 y 3 (máximo 80 mg), por vía intravenosa o por vía oral en forma de suspensión oral de Emend.
• Pauta alternativa solo para quimioterapia de un solo día: una única dosis intravenosa el día 1 de 150 mg (a partir de 12 años), 4 mg/kg (de 2 a menos de 12 años) o 5 mg/kg (de 6 meses a menos de 2 años), con un máximo de 150 mg.
• No se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 6 meses de edad.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada y sexo: no es necesario ajustar la dosis.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis, incluida la enfermedad renal terminal en hemodiálisis.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve; datos limitados en la moderada y ninguno en la grave, por lo que debe utilizarse con precaución.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluidas rubefacción, eritema, disnea y anafilaxia o shock anafiláctico, durante la perfusión o poco después. En general respondieron a la interrupción de la perfusión y a la administración de un tratamiento adecuado. No se recomienda reiniciar la perfusión en un paciente que haya tenido una reacción de este tipo.

Reacciones en el lugar de la perfusión

La mayoría de las reacciones graves en el lugar de la perfusión, incluidas tromboflebitis y vasculitis, se notificaron con quimioterapia vesicante (por ejemplo, a base de antraciclinas), en particular con extravasación, y en algunos de estos pacientes se produjo necrosis. Se ha observado trombosis leve en el lugar de la inyección con dosis más altas sin quimioterapia vesicante. Ivemend debe diluirse siempre y administrarse en perfusión lenta. Si aparecen signos de irritación local, debe interrumpirse la perfusión y reiniciarla en otra vena.

Insuficiencia hepática e interacciones con CYP3A4

Los datos son limitados en la insuficiencia hepática moderada y no existen en la grave, por lo que Ivemend se utiliza con precaución. También se requiere precaución con los sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho y con irinotecán. En pacientes en tratamiento prolongado con warfarina, el INR se vigila estrechamente durante los 14 días siguientes a Ivemend.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los anticonceptivos hormonales pueden funcionar peor durante la administración y hasta 28 días después. Deben utilizarse métodos alternativos de respaldo no hormonales durante el tratamiento y durante los 2 meses siguientes a la última dosis.
• Embarazo: no hay datos clínicos sobre embarazos expuestos. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo ni el desarrollo, pero no se pudieron alcanzar exposiciones superiores al nivel terapéutico humano, y se desconocen los efectos de una regulación alterada de la neurocinina sobre la reproducción. Ivemend no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
• Lactancia: aprepitant pasa a la leche de ratas lactantes; se desconoce si pasa a la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: los efectos sobre la fertilidad no se han caracterizado por completo, de nuevo porque no se pudieron alcanzar en animales exposiciones superiores al nivel terapéutico humano. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el apareamiento, la fertilidad, el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el recuento y la motilidad de los espermatozoides.

Sodio y excipientes

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente «exenta de sodio». El vial contiene además polisorbato 80 y lactosa anhidra; la hipersensibilidad al polisorbato 80 es una contraindicación.

Efectos sobre la conducción

Ivemend puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden aparecer mareo y fatiga después de la administración.

Conservar los viales en nevera, a 2–8 °C. Mantener la cadena de frío ininterrumpida desde el suministro hasta la farmacia del hospital. La conservación tras la reconstitución y la dilución se describe en Período de validez. El vial es un vial de vidrio transparente de tipo I de 10 ml con un tapón de goma de clorobutilo o bromobutilo y un sello de aluminio con tapa de plástico gris de apertura a presión; los envases contienen 1 o 10 viales (puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase).

2 años para el vial sin abrir conservado en nevera. Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica. Fosaprepitant lo administran profesionales sanitarios en perfusión intravenosa junto con la quimioterapia antineoplásica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con transporte en cadena de frío (2–8 °C).