Фосапрепитант

Фосапрепитант — пролекарство апрепитанта, селективного антагониста рецепторов вещества P/нейрокинина 1 (NK1) человека с высоким сродством. При внутривенном введении он быстро превращается в апрепитант, и противорвотное действие связывают с апрепитантом. Его всегда сочетают с другими противорвотными средствами и не применяют в одиночку.

Механизм действия

• Превращение в апрепитант: после инфузии фосапрепитант превращается в апрепитант в течение 30 минут. In vitro превращение происходило в препаратах печени человека, а также в препаратах почки, лёгкого и подвздошной кишки, поэтому оно может протекать в нескольких тканях. Вклад самого фосапрепитанта в противорвотное действие полностью не изучен, хотя временный вклад в начальной фазе нельзя исключить.
• Блокада NK1-рецепторов: апрепитант блокирует вещество P на NK1-рецепторах. Исследования методом ПЭТ на животных и у людей показывают, что он проникает через гематоэнцефалический барьер и занимает NK1-рецепторы в головном мозге.
• Противорвотное действие: в моделях на животных апрепитант за счёт центральных механизмов подавлял рвоту, вызванную цитотоксической химиотерапией, например цисплатином. Он усиливал действие антагониста 5-HT3 ондансетрона и кортикостероида и подавлял как острую, так и отсроченную фазу рвоты, вызванной цисплатином.
• Селективность: апрепитант обладает слабым сродством или не обладает сродством к рецепторам серотонина 5-HT3, дофамина и кортикостероидов — мишеням других противорвотных средств.

Фармакокинетика

• Превращение и экспозиция: концентрация фосапрепитанта в плазме падает ниже определяемого уровня в течение 30 минут после окончания инфузии. После однократной дозы 150 мг, введённой здоровым взрослым в течение 20 минут, средняя AUC апрепитанта составила 35,0 мкг·ч/мл, а средняя пиковая концентрация — 4,01 мкг/мл.
• Распределение: апрепитант примерно на 97 % связан с белками плазмы; его объём распределения в равновесном состоянии составляет около 82 л.
• Метаболизм: апрепитант подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с участием CYP3A4, с меньшим вкладом CYP1A2 и CYP2C19, преимущественно путём окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. В плазме человека обнаружено двенадцать метаболитов, обладающих лишь слабой активностью. На долю самого апрепитанта приходилось около 19 % радиоактивности плазмы в течение 72 часов после введения меченой дозы.
• Выведение: апрепитант не выводится с мочой в неизменном виде. Его период полувыведения составляет около 9–13 часов.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста, в зависимости от пола и при почечной недостаточности, включая терминальную стадию почечной недостаточности на гемодиализе. При лёгкой печёночной недостаточности коррекция не нужна; при умеренной данные ограничены, а при тяжёлой отсутствуют.

• Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией: профилактика тошноты и рвоты, связанных с высоко- и умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией, у взрослых и у детей в возрасте 6 месяцев и старше.
• Ivemend 150 мг применяют в составе комбинированной терапии: с кортикостероидом и антагонистом 5-HT3 у взрослых и с антагонистом 5-HT3, с кортикостероидом или без него, у детей (см. «Применение и дозировка»).

• Гиперчувствительность к фосапрепитанту, полисорбату 80 или любому из других вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом.

В SmPC перечислены реакции, наблюдавшиеся при применении апрепитанта (активной формы), и несколько дополнительных реакций, наблюдавшихся при применении самого фосапрепитанта. В клинических исследованиях различные лекарственные формы фосапрепитанта вводили 2 687 взрослым (371 здоровому добровольцу и 2 084 пациентам) и 299 детям и подросткам. По сравнению со стандартной терапией наиболее частыми реакциями у взрослых при высокоэметогенной химиотерапии были икота, повышение АЛТ, диспепсия, запор, головная боль и снижение аппетита; при умеренно эметогенной химиотерапии — утомляемость. У детей наиболее частыми были икота и приливы. Профиль при применении на протяжении до 6 дополнительных циклов химиотерапии в целом был сходен с профилем в первом цикле.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение аппетита, головная боль, икота, запор, диспепсия, утомляемость, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения, анемия, тревога, головокружение, сонливость, учащённое сердцебиение, приливы, отрыжка, тошнота и рвота (учитываются как нежелательные реакции только по истечении первых 5 дней после химиотерапии, поскольку ранее они служат показателями эффективности), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в животе, сухость во рту, метеоризм, сыпь, акне, дизурия, астения, недомогание, повышение активности АСТ и щелочной фосфатазы. При применении фосапрепитанта: тромбофлебит (главным образом в месте инфузии), эритема, эритема в месте инфузии, боль и зуд в месте инфузии, а также повышение артериального давления.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кандидоз, стафилококковая инфекция, полидипсия, дезориентация, эйфорическое настроение, когнитивные нарушения, летаргия, дисгевзия, конъюнктивит, шум в ушах, брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения, боль в ротоглотке, чихание, кашель, стекание секрета по задней стенке глотки, раздражение горла, перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, стоматит, вздутие живота, твёрдый стул, нейтропенический колит, реакция фотосенсибилизации, гипергидроз, себорея, поражение кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, мышечная слабость, мышечные спазмы, поллакиурия, отёк, дискомфорт в грудной клетке, нарушение походки, эритроциты в моче, снижение уровня натрия в крови, снижение массы тела, снижение числа нейтрофилов, глюкоза в моче, увеличение объёма мочи. При применении фосапрепитанта: уплотнение в месте инфузии.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, зуд, крапивница. При применении фосапрепитанта: реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая приливы, эритему, одышку и анафилактическую реакцию или шок.

Серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание, — это реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, тяжёлые реакции в месте инфузии (тромбофлебит, васкулит и, при химиотерапии везикантными препаратами, некроз) и, редко, синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

При внутривенном введении фосапрепитант быстро превращается в апрепитант, поэтому его взаимодействия — это взаимодействия апрепитанта. Однократная доза 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4 и, по-видимому, не взаимодействует с P-гликопротеином (пероральный апрепитант не взаимодействовал с дигоксином). Данные SmPC получены в исследованиях с пероральным апрепитантом и с однократным внутривенным введением фосапрепитанта у взрослых; исследования взаимодействий у детей не проводились.

• Пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд: их нельзя применять одновременно с фосапрепитантом. Ингибирование CYP3A4 может повысить их концентрации и вызвать серьёзные или угрожающие жизни реакции.
• Другие субстраты CYP3A4: экспозиция может временно возрастать, до 2-кратного увеличения в 1-й и 2-й дни. Следует соблюдать осторожность с субстратами с узким терапевтическим диапазоном: циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил и хинидин.
• Дексаметазон: пероральную дозу следует снизить примерно на 50 %. Однократная доза 150 мг увеличивала AUC дексаметазона на 100 % в 1-й день, на 86 % во 2-й день и на 18 % в 3-й день. Дозы дексаметазона, приведённые на этой странице, уже учитывают это.
• Химиотерапия: клинически значимого взаимодействия с внутривенным доцетакселом или винорелбином не ожидается. Взаимодействие с пероральной химиотерапией, метаболизируемой CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), исключить нельзя, поэтому рекомендуются осторожность и дополнительное наблюдение. Сообщалось о нейротоксичности, возможной реакции на ифосфамид, после одновременного применения апрепитанта и ифосфамида. При применении с иринотеканом необходима особая осторожность, так как сочетание может повысить токсичность.
• Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус): временное умеренное повышение экспозиции в течение двух дней, за которым, возможно, следует лёгкое снижение. Снижение дозы под контролем лекарственного мониторинга в день введения Ivemend и на следующий день не рекомендуется.
• Бензодиазепины: однократная доза увеличивала AUC мидазолама на 77 % в 1-й день, без эффекта на 4-й день. Следует учитывать влияние на мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые CYP3A4 (алпразолам, триазолам).
• Варфарин и другие субстраты CYP2C9: у пациентов, длительно получающих варфарин, МНО следует тщательно контролировать во время лечения и в течение 14 дней после него. Следует соблюдать осторожность с аценокумаролом, толбутамидом, фенитоином и другими субстратами CYP2C9 (3-дневная схема перорального апрепитанта снижала концентрации субстратов CYP2C9 примерно на 30–35 %).
• Гормональные контрацептивы: их эффективность может снижаться во время введения и в течение 28 дней после него. Во время лечения и в течение 2 месяцев после него следует использовать негормональные резервные методы.
• Антагонисты 5-HT3: данных о взаимодействии нет (ондансетрон, гранисетрон, гидродоласетрон).
• Дилтиазем: в исследовании со 100 мг фосапрепитанта экспозиция дилтиазема возрастала в 1,4 раза с небольшим, но клинически значимым снижением артериального давления и без значимых изменений частоты сердечных сокращений или интервала PR. Экспозиция апрепитанта возрастала в 1,5 раза, что не имело клинического значения.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ингибиторы протеазы): ожидается повышение концентраций апрепитанта в несколько раз, поэтому следует соблюдать осторожность. Кетоконазол увеличивал период полувыведения перорального апрепитанта примерно в 3 раза.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал): следует избегать, так как более низкие концентрации апрепитанта могут снижать эффективность; рифампицин сокращал период полувыведения перорального апрепитанта на 68 %. Растительные препараты, содержащие зверобой, не рекомендуются.
• Грейпфрут: продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрации апрепитанта; следует соблюдать осторожность.

Ivemend вводят только путём внутривенной инфузии, вместе с химиотерапией. Его нельзя вводить в мышцу или под кожу, в виде болюсной инъекции или неразведённым. Порошок восстанавливают и разводят перед использованием (см. раздел 6.6 SmPC). Взрослым его предпочтительно вводить через работающую линию внутривенной инфузии; детям с 6 месяцев — через центральный венозный катетер.

Взрослые

• Доза: 150 мг в виде инфузии в течение 20–30 минут в 1-й день, начиная примерно за 30 минут до химиотерапии, в сочетании с кортикостероидом и антагонистом 5-HT3.
• Высокоэметогенная химиотерапия: Ivemend только в 1-й день. Дексаметазон 12 мг внутрь в 1-й день (за 30 минут до химиотерапии), 8 мг внутрь во 2-й день и 8 мг внутрь дважды в сутки в 3-й и 4-й дни. Антагонист 5-HT3 в стандартной дозе в 1-й день.
• Умеренно эметогенная химиотерапия: Ivemend 150 мг в 1-й день. Дексаметазон 12 мг внутрь в 1-й день, за 30 минут до химиотерапии. Антагонист 5-HT3 в стандартной дозе в 1-й день.
• Дозы дексаметазона учитывают взаимодействие с фосапрепитантом. Дозу антагониста 5-HT3 см. в его собственной информации о препарате.

Дети и подростки (от 6 месяцев, не менее 6 кг)

• Вводят с антагонистом 5-HT3, с кортикостероидом или без него, при одно- или многодневных схемах высоко- или умеренно эметогенной химиотерапии. Если применяется кортикостероид, например дексаметазон, следует назначать 50 % от обычной дозы кортикостероида.
• Инфузия длится 30 минут (от 12 лет) или 60 минут (младше 12 лет) и заканчивается примерно за 30 минут до химиотерапии.
• 3-дневная схема, от 12 лет: 115 мг внутривенно в 1-й день, затем 80 мг внутривенно во 2-й и 3-й дни (или 80 мг внутрь в виде капсул Emend).
• 3-дневная схема, от 6 месяцев до 12 лет: 3 мг/кг внутривенно в 1-й день (максимум 115 мг), затем 2 мг/кг во 2-й и 3-й дни (максимум 80 мг), внутривенно или внутрь в виде пероральной суспензии Emend.
• Альтернативная схема только для однодневной химиотерапии: однократная внутривенная доза в 1-й день — 150 мг (от 12 лет), 4 мг/кг (от 2 до 12 лет) или 5 мг/кг (от 6 месяцев до 2 лет), максимум 150 мг.
• Безопасность и эффективность в возрасте младше 6 месяцев не установлены.

Особые группы пациентов

• Пожилой возраст и пол: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется, включая терминальную стадию почечной недостаточности на гемодиализе.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности; данные ограничены при умеренной и отсутствуют при тяжёлой, поэтому применять с осторожностью.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая приливы, эритему, одышку и анафилаксию или анафилактический шок, возникали во время инфузии или вскоре после неё. Как правило, они проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующего лечения. Возобновлять инфузию у пациента, у которого была такая реакция, не рекомендуется.

Реакции в месте инфузии

Большинство тяжёлых реакций в месте инфузии, включая тромбофлебит и васкулит, отмечалось при химиотерапии везикантными препаратами (например, на основе антрациклинов), особенно при экстравазации, и у некоторых из этих пациентов развивался некроз. Лёгкий тромбоз в месте инъекции наблюдался при более высоких дозах без химиотерапии везикантными препаратами. Ivemend всегда необходимо разводить и вводить в виде медленной инфузии. При появлении признаков местного раздражения инфузию следует прекратить и возобновить в другую вену.

Нарушение функции печени и взаимодействия с CYP3A4

Данные ограничены при умеренной и отсутствуют при тяжёлой печёночной недостаточности, поэтому Ivemend применяют с осторожностью. Осторожность необходима также с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном и с иринотеканом. У пациентов, длительно получающих варфарин, МНО тщательно контролируют в течение 14 дней после Ivemend.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: гормональные контрацептивы могут действовать хуже во время введения и в течение 28 дней после него. Во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы следует использовать альтернативные негормональные резервные методы.
• Беременность: клинических данных о беременностях с воздействием препарата нет. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого вреда для беременности или развития, однако не удалось достичь экспозиций выше терапевтического уровня у человека, а влияние нарушенной регуляции нейрокинина на репродукцию неизвестно. Ivemend не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым.
• Грудное вскармливание: апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс; проникает ли он в грудное молоко человека, неизвестно. Грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется.
• Фертильность: влияние на фертильность полностью не изучено, опять же потому, что у животных не удалось достичь экспозиций выше терапевтического уровня у человека. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого вреда для спаривания, фертильности, эмбрионального или плодного развития, а также для количества и подвижности сперматозоидов.

Натрий и вспомогательные вещества

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия. Флакон содержит также полисорбат 80 и безводную лактозу; гиперчувствительность к полисорбату 80 является противопоказанием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ivemend может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения могут возникать головокружение и утомляемость.

Флаконы хранить в холодильнике при 2–8 °C. Не нарушать холодовую цепь от поставки до больничной аптеки. Хранение после восстановления и разведения описано в разделе «Срок годности». Флакон представляет собой флакон объёмом 10 мл из прозрачного стекла типа I с резиновой пробкой из хлорбутила или бромбутила и алюминиевым обжимным колпачком с серой пластиковой откидной крышкой; в упаковке 1 или 10 флаконов (возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу).

2 года для невскрытого флакона, хранящегося в холодильнике. После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность в процессе использования показана в течение 24 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий отпуску по рецепту врача. Фосапрепитант вводится медицинскими работниками в виде внутривенной инфузии одновременно с противоопухолевой химиотерапией, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи (2–8 °C).