Fosaprepitant

Fosaprepitant ist ein Prodrug von Aprepitant, einem selektiven Antagonisten der humanen Substanz-P/Neurokinin-1(NK1)-Rezeptoren mit hoher Affinität. Bei intravenöser Gabe wird es rasch zu Aprepitant umgewandelt, und die antiemetische Wirkung wird Aprepitant zugeschrieben. Es wird stets mit anderen Antiemetika kombiniert und nicht allein angewendet.

Wirkmechanismus

• Umwandlung zu Aprepitant: Nach der Infusion wird Fosaprepitant innerhalb von 30 Minuten zu Aprepitant umgewandelt. In vitro fand die Umwandlung in Präparationen aus menschlicher Leber sowie in Präparationen aus Niere, Lunge und Ileum statt, sodass sie in mehreren Geweben erfolgen kann. Der Beitrag von Fosaprepitant selbst zur antiemetischen Wirkung ist nicht vollständig charakterisiert, auch wenn ein vorübergehender Beitrag in der Anfangsphase nicht ausgeschlossen werden kann.
• Blockade der NK1-Rezeptoren: Aprepitant blockiert Substanz P an NK1-Rezeptoren. PET-Studien an Tieren und am Menschen zeigen, dass es die Blut-Hirn-Schranke überwindet und NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt.
• Antiemetische Wirkung: In Tiermodellen hemmte Aprepitant durch zentrale Wirkungen das durch zytotoxische Chemotherapie wie Cisplatin ausgelöste Erbrechen. Es verstärkte die Wirkung des 5-HT3-Antagonisten Ondansetron und eines Kortikosteroids und hemmte sowohl die akute als auch die verzögerte Phase des durch Cisplatin ausgelösten Erbrechens.
• Selektivität: Aprepitant hat nur geringe oder keine Affinität zu Serotonin-5-HT3-, Dopamin- oder Kortikosteroid-Rezeptoren, den Zielstrukturen anderer antiemetischer Behandlungen.

Pharmakokinetik

• Umwandlung und Exposition: Die Plasmakonzentration von Fosaprepitant fällt innerhalb von 30 Minuten nach Ende der Infusion unter die Quantifizierungsgrenze. Nach einer Einzeldosis von 150 mg, die gesunden Erwachsenen über 20 Minuten gegeben wurde, betrug die mittlere AUC von Aprepitant 35,0 µg·h/ml und die mittlere Spitzenkonzentration 4,01 µg/ml.
• Verteilung: Aprepitant ist zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden; sein Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 82 l.
• Metabolismus: Aprepitant wird umfassend metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4, mit geringen Beiträgen von CYP1A2 und CYP2C19, überwiegend durch Oxidation am Morpholinring und an seinen Seitenketten. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Metaboliten identifiziert, die nur schwach wirksam sind. Aprepitant selbst machte über 72 Stunden nach einer radioaktiv markierten Dosis etwa 19 % der Radioaktivität im Plasma aus.
• Elimination: Aprepitant wird nicht unverändert im Urin ausgeschieden. Seine Halbwertszeit beträgt etwa 9–13 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten, in Abhängigkeit vom Geschlecht oder bei Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse. Bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung nötig; bei mäßiger Funktionsstörung sind die Daten begrenzt und bei schwerer nicht vorhanden.

• Prävention von Übelkeit und Erbrechen durch Chemotherapie: Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer hoch und mäßig emetogenen Chemotherapie bei Krebserkrankungen bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten und älter.
• Ivemend 150 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet: mit einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten bei Erwachsenen und mit einem 5-HT3-Antagonisten, mit oder ohne Kortikosteroid, bei Kindern (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Überempfindlichkeit gegen Fosaprepitant, gegen Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid.

Die Fachinformation führt die mit Aprepitant (der wirksamen Form) beobachteten Reaktionen sowie einige zusätzliche Reaktionen auf, die mit Fosaprepitant selbst beobachtet wurden. In klinischen Studien wurden verschiedene Fosaprepitant-Formulierungen 2.687 Erwachsenen (371 gesunden Probanden und 2.084 Patienten) und 299 Kindern und Jugendlichen gegeben. Im Vergleich zur Standardtherapie waren die häufigsten Reaktionen bei Erwachsenen unter hoch emetogener Chemotherapie Schluckauf, erhöhte ALT, Dyspepsie, Obstipation, Kopfschmerzen und verminderter Appetit; unter mäßig emetogener Chemotherapie war es Müdigkeit. Bei Kindern waren Schluckauf und Hitzewallungen am häufigsten. Das Profil über bis zu 6 weitere Chemotherapiezyklen war im Allgemeinen ähnlich wie im ersten Zyklus.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schluckauf, Obstipation, Dyspepsie, Müdigkeit, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie, Anämie, Angst, Schwindel, Somnolenz, Palpitationen, Hitzewallungen, Aufstoßen, Übelkeit und Erbrechen (erst nach den ersten 5 Tagen nach der Chemotherapie als Nebenwirkungen gezählt, da sie früher Wirksamkeitsmaße sind), gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Hautausschlag, Akne, Dysurie, Asthenie, Unwohlsein, erhöhte AST und alkalische Phosphatase. Mit Fosaprepitant: Thrombophlebitis (hauptsächlich an der Infusionsstelle), Erythem, Erythem an der Infusionsstelle, Schmerzen und Pruritus an der Infusionsstelle sowie erhöhter Blutdruck.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Candidiasis, Staphylokokken-Infektion, Polydipsie, Desorientiertheit, euphorische Stimmung, kognitive Störung, Lethargie, Dysgeusie, Konjunktivitis, Tinnitus, Bradykardie, kardiovaskuläre Störung, oropharyngeale Schmerzen, Niesen, Husten, postnasaler Tropf, Rachenreizung, Perforation eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis, Photosensibilitätsreaktion, Hyperhidrose, Seborrhö, Hautläsion, juckender Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Pollakisurie, Ödem, Brustkorbbeschwerden, Gangstörung, Erythrozyten im Urin, verminderter Natriumspiegel im Blut, Gewichtsabnahme, verminderte Neutrophilenzahl, Glukose im Urin, erhöhte Urinausscheidung. Mit Fosaprepitant: Verhärtung an der Infusionsstelle.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Pruritus, Urtikaria. Mit Fosaprepitant: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp einschließlich Hitzewallungen, Erythem, Dyspnoe und anaphylaktischer Reaktion oder Schock.

Die schwerwiegenden Reaktionen, auf die zu achten ist, sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp einschließlich Anaphylaxie, schwere Reaktionen an der Infusionsstelle (Thrombophlebitis, Vaskulitis und, bei vesikanter Chemotherapie, Nekrose) und, selten, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.

Bei intravenöser Gabe wird Fosaprepitant rasch zu Aprepitant umgewandelt, sodass seine Wechselwirkungen die von Aprepitant sind. Eine Einzeldosis von 150 mg ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und scheint nicht mit P-Glykoprotein zu interagieren (orales Aprepitant interagierte nicht mit Digoxin). Die Daten der Fachinformation stammen aus Studien mit oralem Aprepitant und mit intravenös gegebenem Fosaprepitant als Einzeldosis bei Erwachsenen; bei Kindern wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid: dürfen nicht zusammen mit Fosaprepitant angewendet werden. Die Hemmung von CYP3A4 könnte ihre Spiegel erhöhen und schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen verursachen.
• Andere CYP3A4-Substrate: Die Exposition kann vorübergehend ansteigen, an Tag 1 und 2 bis auf das 2-Fache. Vorsicht ist geboten bei Substraten mit enger therapeutischer Breite: Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Ergotamin, Dihydroergotamin, Fentanyl und Chinidin.
• Dexamethason: Die orale Dosis sollte um etwa 50 % verringert werden. Eine Einzeldosis von 150 mg erhöhte die AUC von Dexamethason an Tag 1 um 100 %, an Tag 2 um 86 % und an Tag 3 um 18 %. Die auf dieser Seite angegebenen Dexamethason-Dosen berücksichtigen dies bereits.
• Chemotherapie: Mit intravenösem Docetaxel oder Vinorelbin wird keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet. Eine Wechselwirkung mit oraler, über CYP3A4 metabolisierter Chemotherapie (zum Beispiel Etoposid, Vinorelbin) kann nicht ausgeschlossen werden; daher werden Vorsicht und zusätzliche Überwachung empfohlen. Neurotoxizität, eine mögliche Reaktion auf Ifosfamid, wurde berichtet, nachdem Aprepitant und Ifosfamid gemeinsam gegeben worden waren. Bei Irinotecan ist besondere Vorsicht erforderlich, da die Kombination die Toxizität erhöhen könnte.
• Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus): ein vorübergehender mäßiger Anstieg der Exposition über zwei Tage, möglicherweise gefolgt von einem leichten Abfall. Eine durch Arzneimittelspiegelbestimmung gesteuerte Dosisreduktion wird am Tag der Gabe von Ivemend und am Tag danach nicht empfohlen.
• Benzodiazepine: Eine Einzeldosis erhöhte die AUC von Midazolam an Tag 1 um 77 %, ohne Wirkung an Tag 4. Die Wirkung auf Midazolam und andere über CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine (Alprazolam, Triazolam) sollte berücksichtigt werden.
• Warfarin und andere CYP2C9-Substrate: Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die INR während der Behandlung und 14 Tage danach engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin und anderen CYP2C9-Substraten (das 3-tägige orale Aprepitant-Schema senkte die Spiegel von CYP2C9-Substraten um etwa 30–35 %).
• Hormonelle Kontrazeptiva: Ihre Wirksamkeit kann während der Anwendung und bis zu 28 Tage danach vermindert sein. Während der Behandlung und für 2 Monate danach sind nicht hormonelle Ersatzmethoden anzuwenden.
• 5-HT3-Antagonisten: kein Hinweis auf eine Wechselwirkung (Ondansetron, Granisetron, Hydrodolasetron).
• Diltiazem: In einer Studie mit 100 mg Fosaprepitant stieg die Exposition gegenüber Diltiazem auf das 1,4-Fache, mit einem geringen, aber klinisch bedeutsamen Abfall des Blutdrucks und ohne bedeutsame Änderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalls. Die Aprepitant-Exposition stieg auf das 1,5-Fache, was klinisch nicht von Bedeutung war.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Proteasehemmer): Es wird erwartet, dass die Aprepitant-Spiegel um ein Mehrfaches ansteigen; daher ist Vorsicht geboten. Ketoconazol verlängerte die Halbwertszeit von oralem Aprepitant auf etwa das 3-Fache.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital): zu vermeiden, da niedrigere Aprepitant-Spiegel die Wirksamkeit verringern können; Rifampicin verkürzte die Halbwertszeit von oralem Aprepitant um 68 %. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, werden nicht empfohlen.
• Grapefruit: Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können die Aprepitant-Spiegel erhöhen; Vorsicht ist geboten.

Ivemend wird ausschließlich als intravenöse Infusion zusammen mit der Chemotherapie gegeben. Es darf weder in einen Muskel noch unter die Haut, nicht als Bolusinjektion und nicht unverdünnt gegeben werden. Das Pulver wird vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation). Bei Erwachsenen wird es vorzugsweise über eine laufende intravenöse Infusion gegeben; bei Kindern ab 6 Monaten über einen zentralvenösen Katheter.

Erwachsene

• Dosis: 150 mg als Infusion über 20–30 Minuten an Tag 1, beginnend etwa 30 Minuten vor der Chemotherapie, in Kombination mit einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten.
• Hoch emetogene Chemotherapie: Ivemend nur an Tag 1. Dexamethason 12 mg oral an Tag 1 (30 Minuten vor der Chemotherapie), 8 mg oral an Tag 2 und 8 mg oral zweimal täglich an Tag 3 und 4. Ein 5-HT3-Antagonist in seiner Standarddosis an Tag 1.
• Mäßig emetogene Chemotherapie: Ivemend 150 mg an Tag 1. Dexamethason 12 mg oral an Tag 1, 30 Minuten vor der Chemotherapie. Ein 5-HT3-Antagonist in seiner Standarddosis an Tag 1.
• Die Dexamethason-Dosen berücksichtigen die Wechselwirkung mit Fosaprepitant. Zur Dosis des 5-HT3-Antagonisten siehe dessen eigene Produktinformation.

Kinder und Jugendliche (ab 6 Monaten, mindestens 6 kg)

• Gegeben mit einem 5-HT3-Antagonisten, mit oder ohne Kortikosteroid, bei eintägigen oder mehrtägigen Schemata einer hoch oder mäßig emetogenen Chemotherapie. Wenn ein Kortikosteroid wie Dexamethason verwendet wird, sind 50 % der üblichen Kortikosteroid-Dosis zu geben.
• Die Infusion dauert 30 Minuten (ab 12 Jahren) bzw. 60 Minuten (unter 12 Jahren) und endet etwa 30 Minuten vor der Chemotherapie.
• 3-Tages-Schema, ab 12 Jahren: 115 mg intravenös an Tag 1, danach 80 mg intravenös an Tag 2 und 3 (oder 80 mg oral als Emend-Kapseln).
• 3-Tages-Schema, 6 Monate bis unter 12 Jahre: 3 mg/kg intravenös an Tag 1 (maximal 115 mg), danach 2 mg/kg an Tag 2 und 3 (maximal 80 mg), intravenös oder oral als Emend-Suspension zum Einnehmen.
• Alternatives Schema nur für eintägige Chemotherapie: eine intravenöse Einzeldosis an Tag 1 von 150 mg (ab 12 Jahren), 4 mg/kg (2 bis unter 12 Jahre) oder 5 mg/kg (6 Monate bis unter 2 Jahre), mit einem Maximum von 150 mg.
• Sicherheit und Wirksamkeit bei einem Alter unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten und Geschlecht: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; begrenzte Daten bei mäßiger und keine bei schwerer Funktionsstörung, daher Anwendung mit Vorsicht.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, einschließlich Hitzewallungen, Erythem, Dyspnoe und Anaphylaxie oder anaphylaktischem Schock, traten während oder kurz nach der Infusion auf. Sie sprachen im Allgemeinen auf den Abbruch der Infusion und eine angemessene Behandlung an. Bei einem Patienten, der eine solche Reaktion hatte, wird eine erneute Gabe der Infusion nicht empfohlen.

Reaktionen an der Infusionsstelle

Die meisten schweren Reaktionen an der Infusionsstelle, einschließlich Thrombophlebitis und Vaskulitis, wurden bei vesikanter Chemotherapie (zum Beispiel auf Anthrazyklin-Basis) berichtet, insbesondere bei Extravasation, und bei einigen dieser Patienten trat eine Nekrose auf. Eine leichte Thrombose an der Injektionsstelle wurde bei höheren Dosen ohne vesikante Chemotherapie beobachtet. Ivemend muss stets verdünnt und als langsame Infusion gegeben werden. Wenn Zeichen einer lokalen Reizung auftreten, sollte die Infusion abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden.

Leberfunktionsstörung und CYP3A4-Wechselwirkungen

Bei mäßiger Leberfunktionsstörung sind die Daten begrenzt und bei schwerer nicht vorhanden, daher wird Ivemend mit Vorsicht angewendet. Vorsicht gilt auch bei CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite und bei Irinotecan. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin wird die INR nach Ivemend 14 Tage lang engmaschig überwacht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Hormonelle Kontrazeptiva wirken während der Anwendung und bis zu 28 Tage danach möglicherweise weniger gut. Alternative nicht hormonelle Ersatzmethoden sollten während der Behandlung und für 2 Monate nach der letzten Dosis angewendet werden.
• Schwangerschaft: Zu exponierten Schwangerschaften liegen keine klinischen Daten vor. Tierstudien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft oder Entwicklung, jedoch konnten keine Expositionen oberhalb des therapeutischen Niveaus beim Menschen erreicht werden, und die Auswirkungen einer veränderten Neurokinin-Regulation auf die Reproduktion sind unbekannt. Ivemend sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• Stillzeit: Aprepitant geht in die Milch laktierender Ratten über; es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während der Behandlung nicht empfohlen.
• Fertilität: Die Auswirkungen auf die Fertilität sind nicht vollständig charakterisiert, wiederum weil in Tieren keine Expositionen oberhalb des therapeutischen Niveaus beim Menschen erreicht werden konnten. Tierstudien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf Paarung, Fertilität, embryonale oder fetale Entwicklung oder Spermienzahl und -motilität.

Natrium und sonstige Bestandteile

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei. Die Durchstechflasche enthält außerdem Polysorbat 80 und wasserfreie Lactose; eine Überempfindlichkeit gegen Polysorbat 80 ist eine Gegenanzeige.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Ivemend kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung können Schwindel und Müdigkeit auftreten.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Die Kühlkette ist von der Lieferung bis zur Krankenhausapotheke lückenlos einzuhalten. Die Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben. Die Durchstechflasche ist eine 10-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas (Typ I) mit einem Chlorbutyl- oder Brombutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumkappe mit grauem Flip-off-Deckel aus Kunststoff; Packungen enthalten 1 oder 10 Durchstechflaschen (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).

2 Jahre für die ungeöffnete, im Kühlschrank gelagerte Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden; andernfalls liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen.

Verschreibungspflichtig (Rx): Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibung unterliegt. Fosaprepitant wird von medizinischem Fachpersonal als intravenöse Infusion begleitend zur Krebs-Chemotherapie gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung (2–8 °C).