Fosaprepitant

Fosaprepitant jest prolekiem aprepitantu, selektywnego antagonisty ludzkich receptorów substancji P/neurokininy 1 (NK1) o wysokim powinowactwie. Po podaniu dożylnym ulega szybkiej przemianie w aprepitant, a działanie przeciwwymiotne przypisuje się aprepitantowi. Jest zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwymiotnymi, a nie samodzielnie.

Mechanizm działania

• Przemiana w aprepitant: po infuzji fosaprepitant ulega przemianie w aprepitant w ciągu 30 minut. In vitro przemiana zachodziła w preparatach ludzkiej wątroby, a także w preparatach nerki, płuca i jelita krętego, więc może zachodzić w kilku tkankach. Udział samego fosaprepitantu w działaniu przeciwwymiotnym nie został w pełni scharakteryzowany, chociaż nie można wykluczyć przejściowego udziału w fazie początkowej.
• Blokada receptorów NK1: aprepitant blokuje substancję P w receptorach NK1. Badania PET u zwierząt i u ludzi wykazują, że przenika przez barierę krew–mózg i zajmuje receptory NK1 w mózgu.
• Działanie przeciwwymiotne: w modelach zwierzęcych aprepitant hamował, poprzez działanie ośrodkowe, wymioty wywołane cytotoksyczną chemioterapią, taką jak cisplatyna. Nasilał działanie antagonisty receptora 5-HT3 ondansetronu i kortykosteroidu oraz hamował zarówno ostrą, jak i opóźnioną fazę wymiotów wywołanych cisplatyną.
• Selektywność: aprepitant wykazuje małe powinowactwo lub nie wykazuje go wcale do receptorów serotoninowych 5-HT3, dopaminowych i kortykosteroidowych, będących punktami uchwytu innych leków przeciwwymiotnych.

Farmakokinetyka

• Przemiana i ekspozycja: stężenie fosaprepitantu w osoczu spada poniżej poziomów możliwych do oznaczenia w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg w ciągu 20 minut zdrowym dorosłym średnie AUC aprepitantu wynosiło 35,0 µg·h/ml, a średnie stężenie maksymalne 4,01 µg/ml.
• Dystrybucja: aprepitant wiąże się z białkami osocza w około 97%; jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 82 l.
• Metabolizm: aprepitant jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2C19, w dużej mierze przez utlenianie w pierścieniu morfolinowym i jego łańcuchach bocznych. W osoczu ludzkim zidentyfikowano dwanaście metabolitów, które są jedynie słabo aktywne. Sam aprepitant stanowił około 19% radioaktywności osocza w ciągu 72 godzin po podaniu dawki znakowanej radioizotopem.
• Eliminacja: aprepitant nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Jego okres półtrwania wynosi około 9–13 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, w zależności od płci ani w niewydolności nerek, w tym w schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki; dane są ograniczone w przypadku umiarkowanych zaburzeń, a w ciężkich nie istnieją.

• Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią: zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z wysoce i umiarkowanie emetogenną chemioterapią nowotworów u dorosłych oraz u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 miesięcy i starszych.
• Ivemend 150 mg podaje się w ramach terapii skojarzonej: z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3 u dorosłych oraz z antagonistą receptora 5-HT3, z kortykosteroidem lub bez niego, u dzieci (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Nadwrażliwość na fosaprepitant, polisorbat 80 lub którąkolwiek z pozostałych substancji pomocniczych.
• Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem.

W SmPC wymieniono reakcje obserwowane po aprepitancie (postaci czynnej) oraz kilka dodatkowych reakcji obserwowanych po samym fosaprepitancie. W badaniach klinicznych różne postacie fosaprepitantu podano 2687 dorosłym (371 zdrowym ochotnikom i 2084 pacjentom) oraz 299 dzieciom i młodzieży. W porównaniu ze standardową terapią najczęstszymi reakcjami u dorosłych otrzymujących wysoce emetogenną chemioterapię były czkawka, zwiększenie aktywności AlAT, niestrawność, zaparcia, ból głowy i zmniejszenie apetytu; podczas umiarkowanie emetogennej chemioterapii było to zmęczenie. U dzieci najczęstsze były czkawka i nagłe zaczerwienienie twarzy. Profil w trakcie maksymalnie 6 dodatkowych cykli chemioterapii był na ogół podobny do profilu w pierwszym cyklu.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszenie apetytu, ból głowy, czkawka, zaparcia, niestrawność, zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia z gorączką, niedokrwistość, lęk, zawroty głowy, senność, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, odbijanie się, nudności i wymioty (liczone jako działania niepożądane dopiero po pierwszych 5 dniach po chemioterapii, ponieważ wcześniej są miarami skuteczności), choroba refluksowa przełyku, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów, wysypka, trądzik, dyzuria, astenia, złe samopoczucie, zwiększenie aktywności AspAT i fosfatazy zasadowej. Z fosaprepitantem: zakrzepowe zapalenie żył (głównie w miejscu infuzji), rumień, rumień w miejscu infuzji, ból i świąd w miejscu infuzji oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): kandydoza, zakażenie gronkowcowe, polidypsja, dezorientacja, nastrój euforyczny, zaburzenia poznawcze, letarg, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, szumy uszne, bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe, ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła, perforacja wrzodu dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twardy stolec, neutropeniczne zapalenie jelita grubego, reakcja nadwrażliwości na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiana skórna, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, częstomocz, obrzęk, dyskomfort w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, krwinki czerwone w moczu, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilów, glukoza w moczu, zwiększenie objętości wydalanego moczu. Z fosaprepitantem: stwardnienie w miejscu infuzji.

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, świąd, pokrzywka. Z fosaprepitantem: natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym nagłe zaczerwienienie twarzy, rumień, duszność oraz reakcja anafilaktyczna lub wstrząs.

Poważne reakcje, na które należy zwracać uwagę, to natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, ciężkie reakcje w miejscu infuzji (zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń i, przy chemioterapii lekami pęcherzotwórczymi, martwica) oraz, rzadko, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Po podaniu dożylnym fosaprepitant ulega szybkiej przemianie w aprepitant, więc jego interakcje są interakcjami aprepitantu. Pojedyncza dawka 150 mg jest słabym inhibitorem CYP3A4 i wydaje się nie wchodzić w interakcje z glikoproteiną P (doustny aprepitant nie wchodził w interakcje z digoksyną). Dane z SmPC pochodzą z badań z doustnym aprepitantem oraz z pojedynczą dawką fosaprepitantu podawaną dożylnie u dorosłych; nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci.

• Pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd: nie wolno ich stosować z fosaprepitantem. Zahamowanie CYP3A4 mogłoby zwiększyć ich stężenia i wywołać ciężkie lub zagrażające życiu reakcje.
• Inne substraty CYP3A4: ekspozycja może przejściowo wzrastać, do 2-krotnie w dniach 1 i 2. Należy zachować ostrożność w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, ergotamina, dihydroergotamina, fentanyl i chinidyna.
• Deksametazon: dawkę doustną należy zmniejszyć o około 50%. Pojedyncza dawka 150 mg zwiększyła AUC deksametazonu o 100% w dniu 1, o 86% w dniu 2 i o 18% w dniu 3. Dawki deksametazonu podane na tej stronie już to uwzględniają.
• Chemioterapia: nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z docetakselem ani winorelbiną podawanymi dożylnie. Nie można wykluczyć interakcji z doustną chemioterapią metabolizowaną przez CYP3A4 (na przykład etopozyd, winorelbina), dlatego zaleca się ostrożność i dodatkowe monitorowanie. Zgłaszano neurotoksyczność, możliwą reakcję na ifosfamid, po jednoczesnym podaniu aprepitantu i ifosfamidu. W przypadku irynotekanu konieczna jest szczególna ostrożność, ponieważ połączenie to może zwiększać toksyczność.
• Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus, syrolimus): przejściowe umiarkowane zwiększenie ekspozycji przez dwa dni, po którym może wystąpić niewielkie zmniejszenie. Zmniejszanie dawki na podstawie monitorowania stężenia leku nie jest zalecane w dniu podania leku Ivemend i w dniu następnym.
• Benzodiazepiny: pojedyncza dawka zwiększyła AUC midazolamu o 77% w dniu 1, bez wpływu w dniu 4. Należy wziąć pod uwagę wpływ na midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Warfaryna i inne substraty CYP2C9: u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy uważnie monitorować INR w trakcie leczenia i przez 14 dni po jego zakończeniu. Należy zachować ostrożność w przypadku acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny i innych substratów CYP2C9 (3-dniowy schemat doustnego aprepitantu zmniejszył stężenia substratów CYP2C9 o około 30–35%).
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: ich skuteczność może być zmniejszona w trakcie podawania i przez 28 dni po nim. W trakcie leczenia i przez 2 miesiące po nim należy stosować niehormonalne zapasowe metody antykoncepcji.
• Antagoniści receptora 5-HT3: brak dowodów na interakcję (ondansetron, granisetron, hydrodolasetron).
• Diltiazem: w badaniu ze 100 mg fosaprepitantu ekspozycja na diltiazem wzrosła 1,4-krotnie, z niewielkim, lecz klinicznie istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego i bez istotnej zmiany częstości akcji serca lub odstępu PR. Ekspozycja na aprepitant wzrosła 1,5-krotnie, co nie miało znaczenia klinicznego.
• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, inhibitory proteazy): oczekuje się kilkukrotnego zwiększenia stężeń aprepitantu, dlatego należy zachować ostrożność. Ketokonazol wydłużył okres półtrwania doustnego aprepitantu około 3-krotnie.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital): należy ich unikać, ponieważ niższe stężenia aprepitantu mogą zmniejszać skuteczność; ryfampicyna skróciła okres półtrwania doustnego aprepitantu o 68%. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca nie są zalecane.
• Grejpfrut: produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia aprepitantu; należy zachować ostrożność.

Ivemend podaje się wyłącznie w infuzji dożylnej, razem z chemioterapią. Nie wolno go podawać do mięśnia ani pod skórę, w postaci wstrzyknięcia bolusowego ani nierozcieńczonego. Proszek rekonstytuuje się i rozcieńcza przed użyciem (patrz punkt 6.6 SmPC). U dorosłych podaje się go najlepiej przez trwającą infuzję dożylną; u dzieci od 6 miesięcy przez centralny cewnik żylny.

Dorośli

• Dawka: 150 mg w infuzji trwającej 20–30 minut w dniu 1, rozpoczynanej około 30 minut przed chemioterapią, w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3.
• Wysoce emetogenna chemioterapia: Ivemend wyłącznie w dniu 1. Deksametazon 12 mg doustnie w dniu 1 (30 minut przed chemioterapią), 8 mg doustnie w dniu 2 oraz 8 mg doustnie dwa razy na dobę w dniach 3 i 4. Antagonista receptora 5-HT3 w dawce standardowej w dniu 1.
• Umiarkowanie emetogenna chemioterapia: Ivemend 150 mg w dniu 1. Deksametazon 12 mg doustnie w dniu 1, 30 minut przed chemioterapią. Antagonista receptora 5-HT3 w dawce standardowej w dniu 1.
• Dawki deksametazonu uwzględniają interakcję z fosaprepitantem. Dawkę antagonisty receptora 5-HT3 podano w jego własnej informacji o produkcie.

Dzieci i młodzież (od 6 miesięcy, co najmniej 6 kg)

• Podawany z antagonistą receptora 5-HT3, z kortykosteroidem lub bez niego, w schematach jednodniowych lub wielodniowych wysoce albo umiarkowanie emetogennej chemioterapii. Jeśli stosuje się kortykosteroid, taki jak deksametazon, należy podać 50% zwykłej dawki kortykosteroidu.
• Infuzja trwa 30 minut (12 lat i starsi) lub 60 minut (poniżej 12 lat) i kończy się około 30 minut przed chemioterapią.
• Schemat 3-dniowy, 12 lat i starsi: 115 mg dożylnie w dniu 1, następnie 80 mg dożylnie w dniach 2 i 3 (lub 80 mg doustnie w postaci kapsułek Emend).
• Schemat 3-dniowy, od 6 miesięcy do poniżej 12 lat: 3 mg/kg dożylnie w dniu 1 (maksymalnie 115 mg), następnie 2 mg/kg w dniach 2 i 3 (maksymalnie 80 mg), dożylnie lub doustnie w postaci zawiesiny doustnej Emend.
• Schemat alternatywny wyłącznie dla chemioterapii jednodniowej: pojedyncza dawka dożylna w dniu 1 wynosząca 150 mg (12 lat i starsi), 4 mg/kg (od 2 do poniżej 12 lat) lub 5 mg/kg (od 6 miesięcy do poniżej 2 lat), maksymalnie 150 mg.
• Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku i płeć: nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki, w tym w schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach; dane są ograniczone w umiarkowanych, a w ciężkich nie istnieją, dlatego należy stosować z ostrożnością.

Reakcje nadwrażliwości

Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym nagłe zaczerwienienie twarzy, rumień, duszność oraz anafilaksja lub wstrząs anafilaktyczny, występowały podczas infuzji lub krótko po niej. Na ogół ustępowały po przerwaniu infuzji i zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Nie zaleca się wznawiania infuzji u pacjenta, u którego wystąpiła taka reakcja.

Reakcje w miejscu infuzji

Większość ciężkich reakcji w miejscu infuzji, w tym zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie naczyń, zgłaszano przy chemioterapii lekami pęcherzotwórczymi (na przykład opartej na antracyklinach), zwłaszcza przy wynaczynieniu, a u niektórych z tych pacjentów wystąpiła martwica. Łagodną zakrzepicę w miejscu wstrzyknięcia obserwowano przy wyższych dawkach bez chemioterapii lekami pęcherzotwórczymi. Ivemend należy zawsze rozcieńczać i podawać w powolnej infuzji. W przypadku pojawienia się objawów miejscowego podrażnienia infuzję należy przerwać i wznowić w innej żyle.

Zaburzenia czynności wątroby i interakcje z CYP3A4

Dane są ograniczone w umiarkowanych, a w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie istnieją, dlatego Ivemend stosuje się z ostrożnością. Ostrożność dotyczy także substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym oraz irynotekanu. U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę INR jest uważnie monitorowany przez 14 dni po podaniu leku Ivemend.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: hormonalne środki antykoncepcyjne mogą działać słabiej w trakcie podawania i przez 28 dni po nim. W trakcie leczenia i przez 2 miesiące po ostatniej dawce należy stosować alternatywne niehormonalne zapasowe metody antykoncepcji.
• Ciąża: nie ma danych klinicznych dotyczących narażonych ciąż. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę ani rozwój, jednak nie można było osiągnąć ekspozycji wyższych niż poziom terapeutyczny u ludzi, a skutki zmienionej regulacji neurokininy dla rozrodczości są nieznane. Leku Ivemend nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: aprepitant przenika do mleka karmiących samic szczura; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: wpływ na płodność nie został w pełni scharakteryzowany, ponownie dlatego, że u zwierząt nie można było osiągnąć ekspozycji wyższych niż poziom terapeutyczny u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na krycie, płodność, rozwój zarodkowy lub płodowy ani na liczbę i ruchliwość plemników.

Sód i substancje pomocnicze

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka zawiera także polisorbat 80 i laktozę bezwodną; nadwrażliwość na polisorbat 80 jest przeciwwskazaniem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ivemend może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy od dostawy do apteki szpitalnej. Przechowywanie po rekonstytucji i rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności. Fiolka jest bezbarwną szklaną fiolką typu I o pojemności 10 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z szarym plastikowym kapslem typu flip-off; opakowania zawierają 1 lub 10 fiolek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

2 lata dla nieotwartej fiolki przechowywanej w lodówce. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na receptę lekarską. Fosaprepitant jest podawany przez pracowników ochrony zdrowia w infuzji dożylnej równolegle z chemioterapią nowotworów, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym (2–8 °C).