Fosaprepitant

Il fosaprepitant è un profarmaco dell’aprepitant, un antagonista selettivo e ad alta affinità dei recettori umani della sostanza P/neurochinina 1 (NK1). Somministrato per via endovenosa, viene convertito rapidamente in aprepitant, e l’effetto antiemetico è attribuito all’aprepitant. Viene sempre associato ad altri antiemetici e non è usato da solo.

Meccanismo d’azione

• Conversione in aprepitant: dopo l’infusione, il fosaprepitant viene convertito in aprepitant entro 30 minuti. In vitro la conversione è avvenuta in preparazioni di fegato umano e anche in preparazioni di rene, polmone e ileo, quindi può verificarsi in più tessuti. Il contributo del fosaprepitant stesso all’effetto antiemetico non è stato caratterizzato completamente, sebbene non si possa escludere un contributo transitorio nella fase iniziale.
• Blocco del recettore NK1: l’aprepitant blocca la sostanza P a livello dei recettori NK1. Studi PET sugli animali e sull’uomo mostrano che attraversa la barriera ematoencefalica e occupa i recettori NK1 nel cervello.
• Effetto antiemetico: in modelli animali l’aprepitant ha inibito, mediante azioni centrali, il vomito indotto da chemioterapia citotossica come il cisplatino. Ha aggiunto il proprio effetto a quello dell’antagonista del recettore 5-HT3 ondansetron e di un corticosteroide, e ha inibito sia la fase acuta sia la fase ritardata del vomito indotto da cisplatino.
• Selettività: l’aprepitant ha scarsa o nulla affinità per i recettori della serotonina 5-HT3, della dopamina e dei corticosteroidi, bersagli di altri trattamenti antiemetici.

Farmacocinetica

• Conversione ed esposizione: il fosaprepitant plasmatico scende al di sotto dei livelli quantificabili entro 30 minuti dalla fine dell’infusione. Dopo una singola dose da 150 mg somministrata in 20 minuti ad adulti sani, l’AUC media dell’aprepitant è stata di 35,0 µg·h/ml e la concentrazione di picco media di 4,01 µg/ml.
• Distribuzione: l’aprepitant è legato per circa il 97% alle proteine plasmatiche; il suo volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 82 l.
• Metabolismo: l’aprepitant è ampiamente metabolizzato, principalmente dal CYP3A4 con contributi minori di CYP1A2 e CYP2C19, in gran parte per ossidazione a livello dell’anello morfolinico e delle sue catene laterali. Nel plasma umano sono stati identificati dodici metaboliti, che sono solo debolmente attivi. L’aprepitant stesso rappresentava circa il 19% della radioattività plasmatica nelle 72 ore successive a una dose radiomarcata.
• Eliminazione: l’aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. La sua emivita è di circa 9–13 ore.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, in base al sesso o in caso di compromissione renale, compresa la malattia renale allo stadio terminale in emodialisi. La compromissione epatica lieve non richiede aggiustamenti; i dati sono limitati nella compromissione moderata e assenti in quella grave.

• Prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia: prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antitumorale altamente e moderatamente emetogena negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi.
• Ivemend 150 mg viene somministrato nell’ambito di una terapia di associazione: con un corticosteroide e un antagonista del recettore 5-HT3 negli adulti, e con un antagonista del recettore 5-HT3, con o senza un corticosteroide, nei bambini (vedere Somministrazione e posologia).

• Ipersensibilità al fosaprepitant, al polisorbato 80 o a uno qualsiasi degli altri eccipienti.
• Somministrazione concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride.

L’RCP elenca le reazioni osservate con l’aprepitant (la forma attiva) e alcune reazioni aggiuntive osservate con il fosaprepitant stesso. Negli studi clinici, varie formulazioni di fosaprepitant sono state somministrate a 2.687 adulti (371 soggetti sani e 2.084 pazienti) e a 299 bambini e adolescenti. Rispetto alla terapia standard, le reazioni più comuni negli adulti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena sono state singhiozzo, aumento dell’ALT, dispepsia, stipsi, cefalea e diminuzione dell’appetito; con la chemioterapia moderatamente emetogena è stato l’affaticamento. Nei bambini le più comuni sono state singhiozzo e vampate di calore. Il profilo nel corso di un massimo di 6 ulteriori cicli di chemioterapia è risultato in generale simile a quello del primo ciclo.

Comuni (≥1/100, <1/10): diminuzione dell’appetito, cefalea, singhiozzo, stipsi, dispepsia, affaticamento, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile, anemia, ansia, capogiro, sonnolenza, palpitazioni, vampate di calore, eruttazione, nausea e vomito (conteggiati come reazioni avverse solo dopo i primi 5 giorni successivi alla chemioterapia, perché prima sono misure di efficacia), malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, secchezza delle fauci, flatulenza, eruzione cutanea, acne, disuria, astenia, malessere, aumento di AST e della fosfatasi alcalina. Con il fosaprepitant: tromboflebite (principalmente in sede di infusione), eritema, eritema in sede di infusione, dolore e prurito in sede di infusione, e aumento della pressione arteriosa.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): candidosi, infezione stafilococcica, polidipsia, disorientamento, umore euforico, disturbo cognitivo, letargia, disgeusia, congiuntivite, tinnito, bradicardia, disturbo cardiovascolare, dolore orofaringeo, starnuti, tosse, gocciolamento retronasale, irritazione della gola, perforazione di ulcera duodenale, stomatite, distensione addominale, feci dure, colite neutropenica, reazione di fotosensibilità, iperidrosi, seborrea, lesione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, debolezza muscolare, spasmi muscolari, pollachiuria, edema, fastidio toracico, disturbo dell’andatura, globuli rossi nelle urine, diminuzione del sodio ematico, perdita di peso, diminuzione della conta dei neutrofili, glucosio nelle urine, aumento della diuresi. Con il fosaprepitant: indurimento in sede di infusione.

Non nota: reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, prurito, orticaria. Con il fosaprepitant: reazioni di ipersensibilità immediata, incluse vampate di calore, eritema, dispnea e reazione anafilattica o shock.

Le reazioni gravi a cui prestare attenzione sono le reazioni di ipersensibilità immediata, compresa l’anafilassi, le reazioni gravi in sede di infusione (tromboflebite, vasculite e, con chemioterapia vescicante, necrosi) e, raramente, la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.

Quando viene somministrato per via endovenosa, il fosaprepitant viene convertito rapidamente in aprepitant, quindi le sue interazioni sono quelle dell’aprepitant. Una singola dose da 150 mg è un debole inibitore del CYP3A4 e non sembra interagire con la glicoproteina P (l’aprepitant orale non ha interagito con la digossina). I dati dell’RCP derivano da studi con aprepitant orale e con fosaprepitant endovenoso in dose singola negli adulti; non sono stati condotti studi di interazione nei bambini.

• Pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride: non devono essere usati con il fosaprepitant. L’inibizione del CYP3A4 potrebbe aumentarne i livelli e causare reazioni gravi o potenzialmente letali.
• Altri substrati del CYP3A4: l’esposizione può aumentare transitoriamente, fino a 2 volte nei giorni 1 e 2. Usare cautela con i substrati a indice terapeutico ristretto: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotamina, diidroergotamina, fentanil e chinidina.
• Desametasone: la dose orale deve essere ridotta di circa il 50%. Una singola dose da 150 mg ha aumentato l’AUC del desametasone del 100% il giorno 1, dell’86% il giorno 2 e del 18% il giorno 3. Le dosi di desametasone riportate in questa pagina ne tengono già conto.
• Chemioterapia: non è prevista alcuna interazione clinicamente rilevante con docetaxel o vinorelbina per via endovenosa. Non si può escludere un’interazione con la chemioterapia orale metabolizzata dal CYP3A4 (per esempio etoposide, vinorelbina), quindi si raccomandano cautela e un monitoraggio aggiuntivo. È stata segnalata neurotossicità, possibile reazione all’ifosfamide, dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide. Con irinotecan è necessaria particolare cautela perché l’associazione potrebbe aumentare la tossicità.
• Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, everolimus, sirolimus): aumento moderato e transitorio dell’esposizione per due giorni, seguito eventualmente da una lieve diminuzione. La riduzione della dose guidata dal monitoraggio del farmaco non è raccomandata il giorno di Ivemend e il giorno successivo.
• Benzodiazepine: una singola dose ha aumentato l’AUC del midazolam del 77% il giorno 1, senza effetto il giorno 4. Si deve considerare l’effetto sul midazolam e su altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Warfarin e altri substrati del CYP2C9: nei pazienti in terapia a lungo termine con warfarin, l’INR deve essere monitorato attentamente durante il trattamento e nei 14 giorni successivi. Usare cautela con acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina e altri substrati del CYP2C9 (il regime di 3 giorni di aprepitant orale ha ridotto i livelli dei substrati del CYP2C9 di circa il 30–35%).
• Contraccettivi ormonali: la loro efficacia può risultare ridotta durante la somministrazione e nei 28 giorni successivi. Usare metodi di riserva non ormonali durante il trattamento e nei 2 mesi successivi.
• Antagonisti del recettore 5-HT3: nessuna evidenza di interazione (ondansetron, granisetron, idrodolasetron).
• Diltiazem: in uno studio con 100 mg di fosaprepitant, l’esposizione al diltiazem è aumentata di 1,4 volte con una piccola ma clinicamente significativa diminuzione della pressione arteriosa e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca o dell’intervallo PR. L’esposizione all’aprepitant è aumentata di 1,5 volte, il che non è stato clinicamente importante.
• Forti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, inibitori della proteasi): i livelli di aprepitant dovrebbero aumentare di diverse volte, quindi usare cautela. Il ketoconazolo ha prolungato l’emivita dell’aprepitant orale di circa 3 volte.
• Forti induttori del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital): da evitare, perché livelli più bassi di aprepitant possono ridurre l’efficacia; la rifampicina ha ridotto l’emivita dell’aprepitant orale del 68%. I preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni non sono raccomandati.
• Pompelmo: i prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare i livelli di aprepitant; usare cautela.

Ivemend viene somministrato esclusivamente per infusione endovenosa, insieme alla chemioterapia. Non deve essere somministrato in un muscolo o sotto la pelle, né come iniezione in bolo o non diluito. La polvere viene ricostituita e diluita prima dell’uso (vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP). Negli adulti viene somministrato preferibilmente attraverso un’infusione endovenosa in corso; nei bambini a partire dai 6 mesi di età attraverso un catetere venoso centrale.

Adulti

• Dose: 150 mg come infusione in 20–30 minuti il giorno 1, avviata circa 30 minuti prima della chemioterapia, in associazione a un corticosteroide e a un antagonista del recettore 5-HT3.
• Chemioterapia altamente emetogena: Ivemend solo il giorno 1. Desametasone 12 mg per via orale il giorno 1 (30 minuti prima della chemioterapia), 8 mg per via orale il giorno 2 e 8 mg per via orale due volte al giorno i giorni 3 e 4. Un antagonista del recettore 5-HT3 alla dose standard il giorno 1.
• Chemioterapia moderatamente emetogena: Ivemend 150 mg il giorno 1. Desametasone 12 mg per via orale il giorno 1, 30 minuti prima della chemioterapia. Un antagonista del recettore 5-HT3 alla dose standard il giorno 1.
• Le dosi di desametasone tengono conto dell’interazione con il fosaprepitant. Per la dose dell’antagonista del recettore 5-HT3, vedere le sue informazioni sul prodotto.

Bambini e adolescenti (dai 6 mesi di età, almeno 6 kg)

• Somministrato con un antagonista del recettore 5-HT3, con o senza un corticosteroide, per regimi di uno o più giorni di chemioterapia altamente o moderatamente emetogena. Se si usa un corticosteroide come il desametasone, somministrare il 50% della dose abituale del corticosteroide.
• L’infusione dura 30 minuti (12 anni e oltre) o 60 minuti (sotto i 12 anni) e termina circa 30 minuti prima della chemioterapia.
• Regime di 3 giorni, 12 anni e oltre: 115 mg per via endovenosa il giorno 1, poi 80 mg per via endovenosa i giorni 2 e 3 (oppure 80 mg per via orale come capsule di Emend).
• Regime di 3 giorni, da 6 mesi a meno di 12 anni: 3 mg/kg per via endovenosa il giorno 1 (massimo 115 mg), poi 2 mg/kg i giorni 2 e 3 (massimo 80 mg), per via endovenosa oppure per via orale come sospensione orale di Emend.
• Regime alternativo solo per chemioterapia di un solo giorno: una singola dose endovenosa il giorno 1 di 150 mg (12 anni e oltre), 4 mg/kg (da 2 a meno di 12 anni) o 5 mg/kg (da 6 mesi a meno di 2 anni), con un massimo di 150 mg.
• La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 6 mesi di età non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

• Anziani e sesso: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose, compresa la malattia renale allo stadio terminale in emodialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; dati limitati nella compromissione moderata e assenti in quella grave, quindi usare con cautela.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità immediata, comprese vampate di calore, eritema, dispnea e anafilassi o shock anafilattico, si sono verificate durante l’infusione o subito dopo. In generale hanno risposto all’interruzione dell’infusione e a un trattamento appropriato. Non è raccomandato riprendere l’infusione in un paziente che ha avuto una reazione di questo tipo.

Reazioni in sede di infusione

La maggior parte delle reazioni gravi in sede di infusione, comprese tromboflebite e vasculite, è stata segnalata con chemioterapia vescicante (per esempio a base di antracicline), in particolare con stravaso, e in alcuni di questi pazienti si è verificata necrosi. Una lieve trombosi in sede di iniezione è stata osservata a dosi più elevate senza chemioterapia vescicante. Ivemend deve essere sempre diluito e somministrato come infusione lenta. Se compaiono segni di irritazione locale, l’infusione deve essere interrotta e ripresa in un’altra vena.

Compromissione epatica e interazioni con il CYP3A4

I dati sono limitati nella compromissione epatica moderata e assenti in quella grave, quindi Ivemend viene usato con cautela. La cautela vale anche con i substrati del CYP3A4 a indice terapeutico ristretto e con irinotecan. Nei pazienti in terapia a lungo termine con warfarin l’INR viene monitorato attentamente per 14 giorni dopo Ivemend.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: i contraccettivi ormonali possono funzionare meno bene durante la somministrazione e nei 28 giorni successivi. Devono essere usati metodi di riserva alternativi non ormonali durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati clinici su gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo, ma non è stato possibile raggiungere esposizioni superiori al livello terapeutico umano, e gli effetti di un’alterata regolazione della neurochinina sulla riproduzione non sono noti. Ivemend non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
• Allattamento: l’aprepitant passa nel latte dei ratti in allattamento; non è noto se passi nel latte umano. L’allattamento non è raccomandato durante il trattamento.
• Fertilità: gli effetti sulla fertilità non sono stati caratterizzati completamente, anche in questo caso perché negli animali non è stato possibile raggiungere esposizioni superiori al livello terapeutico umano. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sull’accoppiamento, sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale o fetale, né sulla conta e sulla motilità degli spermatozoi.

Sodio ed eccipienti

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente «senza sodio». Il flaconcino contiene inoltre polisorbato 80 e lattosio anidro; l’ipersensibilità al polisorbato 80 è una controindicazione.

Effetti sulla guida

Ivemend può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione possono comparire capogiro e affaticamento.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Mantenere la catena del freddo ininterrotta dalla fornitura alla farmacia ospedaliera. La conservazione dopo ricostituzione e diluizione è descritta alla voce Durata di conservazione. Il flaconcino è un flaconcino da 10 ml in vetro trasparente di tipo I con tappo di gomma clorobutilica o bromobutilica e sigillo di alluminio con cappuccio flip-off di plastica grigia; le confezioni contengono 1 o 10 flaconcini (non tutte le confezioni possono essere commercializzate).

2 anni per il flaconcino non aperto conservato in frigorifero. Dopo ricostituzione e diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non sarebbero superiori a 24 ore a 2–8 °C.

Solo con prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica. Il fosaprepitant viene somministrato come infusione endovenosa da operatori sanitari insieme alla chemioterapia antitumorale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo (2–8 °C).