Фосапрепітант

Фосапрепітант — проліки апрепітанту, селективного антагоніста рецепторів речовини P/нейрокініну 1 (NK1) людини з високою спорідненістю. Під час внутрішньовенного введення він швидко перетворюється на апрепітант, і протиблювотну дію пов’язують з апрепітантом. Його завжди поєднують з іншими протиблювотними засобами й не застосовують окремо.

Механізм дії

• Перетворення на апрепітант: після інфузії фосапрепітант перетворюється на апрепітант протягом 30 хвилин. In vitro перетворення відбувалося в препаратах печінки людини, а також у препаратах нирки, легені та клубової кишки, тому воно може відбуватися в кількох тканинах. Внесок самого фосапрепітанту в протиблювотну дію повністю не з’ясований, хоча тимчасовий внесок у початковій фазі не можна виключити.
• Блокада NK1-рецепторів: апрепітант блокує речовину P на NK1-рецепторах. Дослідження методом ПЕТ на тваринах і в людей показують, що він проникає через гематоенцефалічний бар’єр і займає NK1-рецептори в головному мозку.
• Протиблювотна дія: у моделях на тваринах апрепітант завдяки центральним механізмам пригнічував блювання, спричинене цитотоксичною хіміотерапією, наприклад цисплатином. Він посилював дію антагоніста 5-HT3 ондансетрону та кортикостероїда і пригнічував як гостру, так і відстрочену фазу блювання, спричиненого цисплатином.
• Селективність: апрепітант має слабку спорідненість або не має спорідненості до рецепторів серотоніну 5-HT3, дофаміну та кортикостероїдів — мішеней інших протиблювотних засобів.

Фармакокінетика

• Перетворення та експозиція: концентрація фосапрепітанту в плазмі знижується нижче рівня, що піддається кількісному визначенню, протягом 30 хвилин після завершення інфузії. Після одноразової дози 150 мг, введеної здоровим дорослим протягом 20 хвилин, середня AUC апрепітанту становила 35,0 мкг·год/мл, а середня пікова концентрація — 4,01 мкг/мл.
• Розподіл: апрепітант приблизно на 97 % зв’язаний з білками плазми; його об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 82 л.
• Метаболізм: апрепітант інтенсивно метаболізується, головним чином за участю CYP3A4, з меншим внеском CYP1A2 і CYP2C19, переважно шляхом окиснення морфолінового кільця та його бічних ланцюгів. У плазмі людини виявлено дванадцять метаболітів, які мають лише слабку активність. На частку самого апрепітанту припадало близько 19 % радіоактивності плазми протягом 72 годин після введення міченої дози.
• Виведення: апрепітант не виводиться із сечею в незміненому вигляді. Його період напіввиведення становить близько 9–13 годин.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна пацієнтам літнього віку, залежно від статі та за ниркової недостатності, включно з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі. За легкої печінкової недостатності корекція не потрібна; за помірної дані обмежені, а за тяжкої відсутні.

• Профілактика нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією: профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із високо- та помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією, у дорослих і в дітей віком від 6 місяців.
• Ivemend 150 мг застосовують у складі комбінованої терапії: з кортикостероїдом та антагоністом 5-HT3 у дорослих і з антагоністом 5-HT3, з кортикостероїдом або без нього, у дітей (див. «Застосування та дозування»).

• Гіперчутливість до фосапрепітанту, полісорбату 80 або до будь-якої з інших допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом.

У SmPC наведено реакції, що спостерігалися під час застосування апрепітанту (активної форми), та кілька додаткових реакцій, що спостерігалися під час застосування самого фосапрепітанту. У клінічних дослідженнях різні лікарські форми фосапрепітанту вводили 2 687 дорослим (371 здоровому добровольцю та 2 084 пацієнтам) і 299 дітям та підліткам. Порівняно зі стандартною терапією найчастішими реакціями у дорослих за високоеметогенної хіміотерапії були гикавка, підвищення АЛТ, диспепсія, запор, головний біль і зниження апетиту; за помірно еметогенної хіміотерапії — втомлюваність. У дітей найчастішими були гикавка та припливи. Профіль упродовж до 6 додаткових циклів хіміотерапії загалом був подібним до профілю в першому циклі.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження апетиту, головний біль, гикавка, запор, диспепсія, втомлюваність, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія, анемія, тривожність, запаморочення, сонливість, відчуття серцебиття, припливи, відрижка, нудота та блювання (враховуються як небажані реакції лише після перших 5 днів після хіміотерапії, оскільки раніше вони є показниками ефективності), гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у животі, сухість у роті, метеоризм, висипання, акне, дизурія, астенія, нездужання, підвищення активності АСТ та лужної фосфатази. За застосування фосапрепітанту: тромбофлебіт (головним чином у місці інфузії), еритема, еритема в місці інфузії, біль і свербіж у місці інфузії, а також підвищення артеріального тиску.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кандидоз, стафілококова інфекція, полідипсія, дезорієнтація, ейфоричний настрій, когнітивні порушення, летаргія, дисгевзія, кон’юнктивіт, шум у вухах, брадикардія, серцево-судинні порушення, біль у ротоглотці, чхання, кашель, стікання слизу по задній стінці глотки, подразнення горла, перфорація виразки дванадцятипалої кишки, стоматит, здуття живота, твердий кал, нейтропенічний коліт, реакція фотосенсибілізації, гіпергідроз, себорея, ураження шкіри, свербляче висипання, синдром Стівенса–Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, м’язова слабкість, м’язові спазми, полакіурія, набряк, дискомфорт у грудній клітці, порушення ходи, еритроцити в сечі, зниження рівня натрію в крові, зменшення маси тіла, зниження кількості нейтрофілів, глюкоза в сечі, збільшення об’єму сечі. За застосування фосапрепітанту: ущільнення в місці інфузії.

Частота невідома: реакції гіперчутливості, включно з анафілактичними реакціями, свербіж, кропив’янка. За застосування фосапрепітанту: реакції гіперчутливості негайного типу, включно з припливами, еритемою, задишкою та анафілактичною реакцією або шоком.

Серйозні реакції, на які слід звертати увагу, — це реакції гіперчутливості негайного типу, включно з анафілаксією, тяжкі реакції в місці інфузії (тромбофлебіт, васкуліт і, за хіміотерапії везикантними препаратами, некроз) та, рідко, синдром Стівенса–Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

Під час внутрішньовенного введення фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант, тому його взаємодії — це взаємодії апрепітанту. Одноразова доза 150 мг є слабким інгібітором CYP3A4 і, схоже, не взаємодіє з P-глікопротеїном (пероральний апрепітант не взаємодіяв з дигоксином). Дані SmPC отримано в дослідженнях із пероральним апрепітантом та з одноразовим внутрішньовенним введенням фосапрепітанту у дорослих; досліджень взаємодій у дітей не проводили.

• Пімозид, терфенадин, астемізол, цизаприд: їх не можна застосовувати разом із фосапрепітантом. Інгібування CYP3A4 може підвищити їхні концентрації та спричинити серйозні або небезпечні для життя реакції.
• Інші субстрати CYP3A4: експозиція може тимчасово зростати, до 2-кратного збільшення в 1-й та 2-й дні. Слід дотримуватися обережності із субстратами з вузьким терапевтичним діапазоном: циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, альфентаніл, ерготамін, дигідроерготамін, фентаніл і хінідин.
• Дексаметазон: пероральну дозу слід знизити приблизно на 50 %. Одноразова доза 150 мг збільшувала AUC дексаметазону на 100 % у 1-й день, на 86 % у 2-й день і на 18 % у 3-й день. Дози дексаметазону, наведені на цій сторінці, вже враховують це.
• Хіміотерапія: клінічно значущої взаємодії з внутрішньовенними доцетакселом або вінорелбіном не очікується. Взаємодію з пероральною хіміотерапією, що метаболізується CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), виключити не можна, тому рекомендовано обережність і додатковий моніторинг. Повідомляли про нейротоксичність, можливу реакцію на іфосфамід, після одночасного застосування апрепітанту та іфосфаміду. З іринотеканом необхідна особлива обережність, оскільки така комбінація може підвищити токсичність.
• Імуносупресанти (циклоспорин, такролімус, еверолімус, сиролімус): тимчасове помірне підвищення експозиції протягом двох днів, за яким, можливо, настане легке зниження. Зниження дози за результатами лікарського моніторингу в день введення Ivemend та наступного дня не рекомендоване.
• Бензодіазепіни: одноразова доза збільшувала AUC мідазоламу на 77 % у 1-й день, без впливу на 4-й день. Слід враховувати вплив на мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються CYP3A4 (альпразолам, триазолам).
• Варфарин та інші субстрати CYP2C9: у пацієнтів, які тривало отримують варфарин, МНВ слід ретельно контролювати під час лікування та впродовж 14 днів після нього. Слід дотримуватися обережності з аценокумаролом, толбутамідом, фенітоїном та іншими субстратами CYP2C9 (3-денна схема перорального апрепітанту знижувала концентрації субстратів CYP2C9 приблизно на 30–35 %).
• Гормональні контрацептиви: їхня ефективність може знижуватися під час введення та впродовж 28 днів після нього. Під час лікування та впродовж 2 місяців після нього слід використовувати негормональні резервні методи.
• Антагоністи 5-HT3: даних про взаємодію немає (ондансетрон, гранісетрон, гідродоласетрон).
• Дилтіазем: у дослідженні зі 100 мг фосапрепітанту експозиція дилтіазему зростала в 1,4 раза з невеликим, але клінічно значущим зниженням артеріального тиску та без значущих змін частоти серцевих скорочень або інтервалу PR. Експозиція апрепітанту зростала в 1,5 раза, що не мало клінічного значення.
• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон, інгібітори протеази): очікується підвищення концентрацій апрепітанту в кілька разів, тому слід дотримуватися обережності. Кетоконазол збільшував період напіввиведення перорального апрепітанту приблизно в 3 рази.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал): слід уникати, оскільки нижчі концентрації апрепітанту можуть знижувати ефективність; рифампіцин скорочував період напіввиведення перорального апрепітанту на 68 %. Рослинні препарати, що містять звіробій, не рекомендовані.
• Грейпфрут: продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрації апрепітанту; слід дотримуватися обережності.

Ivemend вводять лише шляхом внутрішньовенної інфузії, разом із хіміотерапією. Його не можна вводити в м’яз або під шкіру, у вигляді болюсної ін’єкції чи нерозведеним. Порошок відновлюють і розводять перед використанням (див. розділ 6.6 SmPC). Дорослим його переважно вводять через працюючу лінію внутрішньовенної інфузії; дітям віком від 6 місяців — через центральний венозний катетер.

Дорослі

• Доза: 150 мг у вигляді інфузії протягом 20–30 хвилин у 1-й день, починаючи приблизно за 30 хвилин до хіміотерапії, у поєднанні з кортикостероїдом та антагоністом 5-HT3.
• Високоеметогенна хіміотерапія: Ivemend лише в 1-й день. Дексаметазон 12 мг перорально в 1-й день (за 30 хвилин до хіміотерапії), 8 мг перорально у 2-й день і 8 мг перорально двічі на добу в 3-й та 4-й дні. Антагоніст 5-HT3 у стандартній дозі в 1-й день.
• Помірно еметогенна хіміотерапія: Ivemend 150 мг в 1-й день. Дексаметазон 12 мг перорально в 1-й день, за 30 хвилин до хіміотерапії. Антагоніст 5-HT3 у стандартній дозі в 1-й день.
• Дози дексаметазону враховують взаємодію з фосапрепітантом. Дозу антагоніста 5-HT3 див. у його власній інформації про препарат.

Діти та підлітки (віком від 6 місяців, не менше 6 кг)

• Вводять з антагоністом 5-HT3, з кортикостероїдом або без нього, за одноденними чи багатоденними схемами високо- або помірно еметогенної хіміотерапії. Якщо застосовують кортикостероїд, наприклад дексаметазон, слід призначати 50 % від звичайної дози кортикостероїда.
• Інфузія триває 30 хвилин (від 12 років) або 60 хвилин (молодше 12 років) і завершується приблизно за 30 хвилин до хіміотерапії.
• 3-денна схема, від 12 років: 115 мг внутрішньовенно в 1-й день, потім 80 мг внутрішньовенно у 2-й та 3-й дні (або 80 мг перорально у вигляді капсул Emend).
• 3-денна схема, від 6 місяців до 12 років: 3 мг/кг внутрішньовенно в 1-й день (максимум 115 мг), потім 2 мг/кг у 2-й та 3-й дні (максимум 80 мг), внутрішньовенно або перорально у вигляді суспензії для приймання внутрішньо Emend.
• Альтернативна схема лише для одноденної хіміотерапії: одноразова внутрішньовенна доза в 1-й день — 150 мг (від 12 років), 4 мг/кг (від 2 до 12 років) або 5 мг/кг (від 6 місяців до 2 років), максимум 150 мг.
• Безпеку та ефективність у віці молодше 6 місяців не встановлено.

Особливі групи пацієнтів

• Літній вік і стать: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна, включно з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна за легкої недостатності; дані обмежені за помірної та відсутні за тяжкої, тому застосовувати з обережністю.

Реакції гіперчутливості

Реакції гіперчутливості негайного типу, включно з припливами, еритемою, задишкою та анафілаксією або анафілактичним шоком, виникали під час інфузії або невдовзі після неї. Як правило, вони минали після припинення інфузії та проведення відповідного лікування. Відновлювати інфузію в пацієнта, у якого була така реакція, не рекомендується.

Реакції в місці інфузії

Більшість тяжких реакцій у місці інфузії, включно з тромбофлебітом і васкулітом, відзначали за хіміотерапії везикантними препаратами (наприклад, на основі антрациклінів), особливо за екстравазації, і в деяких із цих пацієнтів розвивався некроз. Легкий тромбоз у місці ін’єкції спостерігали за вищих доз без хіміотерапії везикантними препаратами. Ivemend завжди необхідно розводити й вводити у вигляді повільної інфузії. У разі появи ознак місцевого подразнення інфузію слід припинити й відновити в іншу вену.

Порушення функції печінки та взаємодії з CYP3A4

Дані обмежені за помірної та відсутні за тяжкої печінкової недостатності, тому Ivemend застосовують з обережністю. Обережність потрібна також із субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном та з іринотеканом. У пацієнтів, які тривало отримують варфарин, МНВ ретельно контролюють упродовж 14 днів після Ivemend.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: гормональні контрацептиви можуть діяти гірше під час введення та впродовж 28 днів після нього. Під час лікування та впродовж 2 місяців після останньої дози слід використовувати альтернативні негормональні резервні методи.
• Вагітність: клінічних даних щодо вагітностей із впливом препарату немає. Дослідження на тваринах не виявили прямої чи непрямої шкоди для вагітності або розвитку, проте не вдалося досягти експозицій, вищих за терапевтичний рівень у людини, а вплив порушеної регуляції нейрокініну на репродукцію невідомий. Ivemend не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним.
• Годування груддю: апрепітант проникає в молоко щурів, що лактують; чи проникає він у грудне молоко людини, невідомо. Годування груддю під час лікування не рекомендоване.
• Фертильність: вплив на фертильність повністю не з’ясований, знову ж таки тому, що в тварин не вдалося досягти експозицій, вищих за терапевтичний рівень у людини. Дослідження на тваринах не виявили прямої чи непрямої шкоди для спарювання, фертильності, ембріонального або плодового розвитку, а також для кількості та рухливості сперматозоїдів.

Натрій та допоміжні речовини

Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію. Флакон також містить полісорбат 80 та безводну лактозу; гіперчутливість до полісорбату 80 є протипоказанням.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ivemend може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Після введення можуть виникати запаморочення та втомлюваність.

Флакони зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не порушувати холодовий ланцюг від постачання до лікарняної аптеки. Зберігання після відновлення та розведення описано в розділі «Термін придатності». Флакон — це флакон об’ємом 10 мл із прозорого скла типу I з гумовою пробкою з хлорбутилу або бромбутилу та алюмінієвим ковпачком із сірою пластиковою відкидною кришкою; в упаковці 1 або 10 флаконів (можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж).

2 роки для нерозкритого флакона, що зберігається в холодильнику. Після відновлення та розведення хімічну й фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом 24 годин за температури 25 °C. З мікробіологічного погляду препарат слід використати негайно; в іншому разі строки й умови зберігання в процесі використання є відповідальністю користувача і, як правило, не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C.

Тільки за рецептом (Rx): лікарський засіб, що відпускається за рецептом лікаря. Фосапрепітант вводять медичні працівники у вигляді внутрішньовенної інфузії одночасно з протипухлинною хіміотерапією, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).