Folinezuur

Calciumfolinaat is het calciumzout van 5-formyltetrahydrofoliumzuur (folinezuur). Het is een actieve foliaatmetaboliet en een essentieel co-enzym bij de nucleïnezuursynthese tijdens cytotoxische chemotherapie. Het is een racemaat waarin de L-vorm (L-5-formyltetrahydrofolaat) het actieve enantiomeer is.

Werkingsmechanisme

• Rescue van foliaatantagonisten: calciumfolinaat en foliaatantagonisten zoals methotrexaat delen hetzelfde membraantransporteiwit en concurreren om het transport in de cellen, wat de uitstroom van de antagonist uit de cellen bevordert. Calciumfolinaat beschermt de cellen ook door de pool van gereduceerde folaten aan te vullen: het is een voorgereduceerde bron van tetrahydrofolaat, waardoor het de door de antagonist veroorzaakte blokkade omzeilt en de verschillende co-enzymvormen van foliumzuur levert.
• Modulatie van 5-fluorouracil: 5-fluorouracil remt thymidylaatsynthase, een sleutelenzym in de pyrimidinesynthese. Calciumfolinaat verhoogt de intracellulaire foliaatpool, wat het 5-fluorouracil–thymidylaatsynthasecomplex stabiliseert en de remming en de cytotoxische activiteit vergroot.
• Resistentie: resistentie tegen methotrexaat door verminderd membraantransport betekent ook resistentie tegen folinezuur-rescue, omdat beide hetzelfde transportsysteem gebruiken.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na orale toediening wordt de piekplasmaconcentratie na ongeveer 2 uur bereikt. De absorptie is snel maar verzadigbaar boven 25 mg; de biologische beschikbaarheid is 97% bij 25 mg, 75% bij 50 mg en 37% bij 100 mg. Na intramusculaire injectie van een waterige oplossing is de systemische beschikbaarheid vergelijkbaar met intraveneuze toediening, met een lagere piekconcentratie.
• Distributie: het distributievolume van totale folaten na een orale dosis van 25 mg is 44 l. De maximale serumconcentraties van de moederstof treden 10 minuten na intraveneuze en 28 minuten na intramusculaire toediening op. Het inactieve D-isomeer is in een hogere concentratie aanwezig dan de L-vorm. Foliaat concentreert zich in de lever en het hersenvocht, met verdeling over alle lichaamsweefsels.
• Metabolisme: het belangrijkste metabolische product is 5-methyltetrahydrofoliumzuur, dat vooral in de lever en het darmslijmvlies wordt gevormd; de piekconcentraties daarvan treden 1,5 uur na intraveneuze en 2,8 uur na intramusculaire toediening op. De terminale halfwaardetijd van totale gereduceerde folaten wordt gemeld als 6,2 uur.
• Eliminatie: de halfwaardetijd is 32–35 minuten voor de actieve L-vorm en 352–485 minuten voor de inactieve D-vorm. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet is ongeveer 6 uur; 80–90% wordt in de urine uitgescheiden (als inactieve 5- en 10-formyltetrahydrofolaten) en 5–8% in de feces.

• Tabletten, megaloblastaire anemie: megaloblastaire anemie door foliaatdeficiëntie.
• Tabletten, foliaatantagonisten: om de toxiciteit te verminderen en de werking tegen te gaan van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat bij cytotoxische therapie en bij overdosering. Bij cytotoxische therapie wordt dit gewoonlijk ‘calciumfolinaat-rescue’ genoemd.
• Oplossing voor injectie, foliaatantagonisten: om de toxiciteit te verminderen en de werking tegen te gaan van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat bij cytotoxische therapie en bij overdosering, bij volwassenen en kinderen (‘calciumfolinaat-rescue’).
• Oplossing voor injectie, met 5-fluorouracil: in combinatie met 5-fluorouracil bij cytotoxische therapie.

• Overgevoeligheid voor calciumfolinaat of voor één van de hulpstoffen.
• Pernicieuze anemie of andere megaloblastaire anemieën door vitamine B12-deficiëntie.
• Wanneer het wordt gebruikt met methotrexaat of 5-fluorouracil, gelden ook de contra-indicaties van die geneesmiddelen (zie hun SmPC’s, ook voor zwangerschap en borstvoeding).

De door de twee SmPC’s vermelde reacties zijn meestal zeldzaam. In combinatie met 5-fluorouracil weerspiegelt het veiligheidsprofiel vooral de verhoogde toxiciteit van 5-fluorouracil en hangt het af van het schema ervan.

Zeer vaak (≥1/10): met 5-fluorouracil (injectie): beenmergfalen, waaronder fatale gevallen; mucositis, waaronder stomatitis en cheilitis, met sterfgevallen door mucositis; braken en misselijkheid (maandelijks schema); diarree met hooggradige toxiciteit en uitdroging, leidend tot ziekenhuisopname en zelfs overlijden (wekelijks schema).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): met 5-fluorouracil (injectie): palmoplantaire erytrodysesthesie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): koorts na de oplossing voor injectie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): convulsies en/of syncope (tabletten); verhoogde frequentie van aanvallen bij epilepsiepatiënten; slapeloosheid, agitatie en depressie na hoge doses; maag-darmstoornissen na hoge doses (injectie).

Zeer zelden (<1/10.000): allergische reacties, waaronder anafylactoïde en anafylactische reacties (en anafylactische shock), en urticaria.

Niet bekend: overgevoeligheid, urticaria en pyrexie (tabletten); hyperammoniëmie (met 5-fluorouracil, injectie).

Er zijn gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse gemeld, sommige fataal, bij patiënten die levofolinaat (de actieve L-vorm van calciumfolinaat) kregen in combinatie met andere middelen waarvan bekend is dat ze met deze aandoeningen samenhangen; een bijdrage van levofolinaat kan niet worden uitgesloten.

• Foliumzuurantagonisten (bijvoorbeeld co-trimoxazol, pyrimethamine, methotrexaat, antibiotica met een antifolaateffect): hun werking kan door calciumfolinaat worden verminderd of volledig worden geneutraliseerd als de aanbevolen doses niet worden aangehouden.
• Anti-epileptica (fenobarbital, primidon, fenytoïne, succinimiden): calciumfolinaat kan hun werking verzwakken en de frequentie van aanvallen bij epilepsiepatiënten verhogen, omdat de plasmaspiegels van enzyminducerende anti-epileptica dalen wanneer folaten als cofactoren hun levermetabolisme verhogen.
• Chlooramfenicol met foliumzuur: bij patiënten met foliaatdeficiëntie kan gelijktijdige inname van beide de hematopoëtische respons op foliumzuur antagoneren.
• 5-Fluorouracil: calciumfolinaat kan zowel de werkzaamheid als de toxiciteit van 5-fluorouracil verhogen.
• Voeding: de tabletten kunnen nuchter of na de maaltijd worden ingenomen, hoewel biologische beschikbaarheidsstudies alleen na de maaltijd zijn uitgevoerd.

Calciumfolinaat wordt met methotrexaat of 5-fluorouracil alleen gebruikt onder direct toezicht van een arts met ervaring in kankerchemotherapie. De tabletten worden via de mond ingenomen. De oplossing voor injectie wordt alleen door intramusculaire of intraveneuze injectie toegediend en wordt nooit intrathecaal toegediend.

Tabletten (15 mg)

• Megaloblastaire anemie door foliaatdeficiëntie: de meest gebruikelijke orale behandeling is één tablet van 15 mg per dag, gewoonlijk gedurende 10–15 dagen. De maximale dosis is 25 mg, omdat de absorptie verzadigbaar is.
• Methotrexaat-rescue: het methotrexaatprotocol bepaalt het rescueschema. Rescue is noodzakelijk wanneer de methotrexaatdoses 500 mg/m² lichaamsoppervlak overschrijden en moet worden overwogen bij 100–500 mg/m². Het begint 24 uur na het begin van de intraveneuze methotrexaatinfusie; in het algemeen wordt elke 6 uur 15 mg folinezuur (ongeveer 10 mg/m²) gegeven, in totaal 10 doses.
• Controle en ondersteuning: serumcreatinine en methotrexaatspiegels worden minstens eenmaal per dag gemeten. Folinezuur wordt voortgezet tot de methotrexaatspiegel onder 0,05 µmol/l ligt, met goede hydratie (3 liter per dag) en alkalisering van de urine tot een pH van 7 of hoger met natriumbicarbonaat. Voedingsmiddelen, dranken en geneesmiddelen die de zuurgraad van de urine verhogen, worden vermeden.
• Normale methotrexaatklaring: de serumspiegel moet na 24 uur onder 10 µM liggen, na 48 uur onder 1 µM en na 72 uur onder 0,1 µM.
• Late vertraging van de klaring (spiegel na 72 uur nog boven 0,1 µM, of na 96 uur boven 0,1 µM): de aanvangsdosis wordt voortgezet met 15 mg elke 6 uur tot de spiegel onder 0,05 µM ligt.
• Vroege vertraging van de klaring (spiegel van 10 µM of meer na 24 uur of 1 µM of meer na 48 uur, of een stijging van het serumcreatinine met 100% of meer na 24 uur): intraveneus calciumfolinaat wordt aanbevolen (zie de SmPC van de injectie). Het moet ook parenteraal worden gegeven bij gastro-intestinale toxiciteit, misselijkheid of braken.
• Antidotum voor andere foliaatantagonisten: voor trimetrexaat wordt calciumfolinaat elke dag tijdens de behandeling en gedurende 72 uur na de laatste dosis gegeven, oraal als vier doses van 20 mg/m² met gelijke tussenpozen, aangepast aan de hematologische toxiciteit; intraveneus folinaat wordt aanbevolen bij overdosering van trimetrexaat. Bij trimethoprimtoxiciteit 7,5 mg per dag oraal na het stoppen van trimethoprim tot het bloedbeeld normaal is. Bij hooggedoseerd of langdurig laaggedoseerd pyrimethamine 7,5 mg tot 45 mg per dag afhankelijk van het bloedbeeld; omdat de absorptie boven 25 mg verzadigt, is de parenterale weg in die gevallen raadzaam.

Oplossing voor injectie (10 mg/ml)

• Wijze van toediening: uitsluitend intramusculair of intraveneus. Er wordt intraveneus niet meer dan 160 mg per minuut geïnjecteerd, vanwege het calciumgehalte. Voor intraveneuze infusie kan het worden verdund met natriumchloride 0,9% of glucose 5% oplossing.
• Methotrexaat-rescue: rescue moet parenteraal worden gegeven bij patiënten met malabsorptiesyndromen of andere gastro-intestinale aandoeningen waarbij enterale absorptie niet is gewaarborgd; doses boven 25–50 mg worden parenteraal gegeven omdat de enterale absorptie verzadigbaar is. Rescue is noodzakelijk bij methotrexaatdoses boven 500 mg/m² en moet worden overwogen bij 100–500 mg/m². Dosis en duur hangen vooral af van het type en de dosis van de methotrexaattherapie, het optreden van toxiciteit en het individuele vermogen om methotrexaat uit te scheiden. In de regel is de eerste dosis 15 mg (6–12 mg/m²), gegeven 12–24 uur (maximaal 24 uur) na het begin van de methotrexaatinfusie, en dezelfde dosis wordt elke 6 uur herhaald gedurende 72 uur. Na verscheidene parenterale doses kan de behandeling overgaan op de orale vorm.
• Ondersteunende maatregelen: een hoge urineproductie en alkalisering van de urine, om een snelle uitscheiding van methotrexaat te waarborgen, zijn een integraal onderdeel van de rescue, en de nierfunctie wordt gecontroleerd met dagelijks serumcreatinine. De resterende methotrexaatspiegel wordt 48 uur na het begin van de infusie gemeten. Als die 0,5 µmol/l of meer is, wordt elke 6 uur gedurende 48 uur of tot de spiegel onder 0,05 µmol/l ligt extra calciumfolinaat gegeven: 15 mg/m² bij 0,5 µmol/l of meer, 100 mg/m² bij 1,0 µmol/l of meer en 200 mg/m² bij 2,0 µmol/l of meer.
• Met 5-fluorouracil: er worden verschillende schema’s en doses gebruikt, en van geen is aangetoond dat het het beste is. De SmPC geeft deze voorbeelden uit de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker bij volwassenen en oudere patiënten (er zijn geen gegevens bij kinderen):
  • Tweewekelijks: 200 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 2 uur, met een bolus 5-fluorouracil van 400 mg/m² en een infusie van 22 uur met 5-fluorouracil (600 mg/m²) gedurende 2 opeenvolgende dagen, elke 2 weken op dag 1 en 2 (zie de SmPC voor de volgorde van toediening).
  • Wekelijks: 20 mg/m² als intraveneuze bolus, of 200–500 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 2 uur, gevolgd door 5-fluorouracil 500 mg/m² als bolus halverwege of aan het einde van de infusie.
  • Maandelijks: 20 mg/m² als intraveneuze bolus, of 200–500 mg/m² als infusie gedurende 2 uur, gevolgd door 5-fluorouracil 425 of 370 mg/m² als bolus gedurende 5 opeenvolgende dagen.
  • De dosis 5-fluorouracil en het behandelvrije interval moeten mogelijk worden aangepast aan de toestand van de patiënt, de respons en de dosisbeperkende toxiciteit; de dosis calciumfolinaat hoeft niet te worden verlaagd. Het aantal cycli wordt aan de arts overgelaten.
• Antidotum voor andere foliaatantagonisten: voor trimetrexaat 20 mg/m² intraveneus gedurende 5–10 minuten elke 6 uur (80 mg/m² per dag), of oraal als vier doses van 20 mg/m² met gelijke tussenpozen, tijdens de behandeling en gedurende 72 uur na de laatste dosis; bij overdosering van trimetrexaat (mogelijk boven 90 mg/m² zonder calciumfolinaat) 40 mg/m² intraveneus elke 6 uur gedurende 3 dagen na het stoppen van trimetrexaat. Voor trimethoprim 3–10 mg per dag intraveneus tot het bloedbeeld herstelt. Voor pyrimethamine 5–50 mg per dag naast dat middel, op basis van het perifere bloedbeeld.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: een bestaande of door methotrexaat veroorzaakte nierfunctiestoornis kan de uitscheiding van methotrexaat vertragen en de behoefte aan hogere doses of langer gebruik van calciumfolinaat vergroten.
• Kinderen: de injectie is geïndiceerd voor methotrexaat-rescue en overdosering bij volwassenen en kinderen; er zijn geen gegevens over het gebruik ervan met 5-fluorouracil bij kinderen.

Geen intrathecaal gebruik

De oplossing voor injectie mag alleen door intramusculaire of intraveneuze injectie worden gegeven en mag niet intrathecaal worden toegediend. Er zijn sterfgevallen voorgekomen toen folinezuur intrathecaal werd gegeven na een intrathecale overdosering van methotrexaat.

Toezicht en anemie

• Calciumfolinaat mag met methotrexaat (en, voor de injectie, met 5-fluorouracil) alleen worden gebruikt onder direct toezicht van een arts met ervaring in kankerchemotherapie.
• Het kan pernicieuze anemie en andere anemieën als gevolg van vitamine B12-deficiëntie maskeren.
• Veel cytotoxische geneesmiddelen die de DNA-synthese direct of indirect remmen (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine), veroorzaken macrocytose. Deze macrocytose mag niet met folinezuur worden behandeld.

Epilepsie

Bij epilepsiepatiënten die worden behandeld met fenobarbital, fenytoïne, primidon of succinimiden kunnen aanvallen vaker voorkomen doordat de plasmaspiegels van het anti-epilepticum dalen. Klinische controle, eventueel controle van de plasmaconcentraties en, indien nodig, aanpassing van de dosis van het anti-epilepticum worden aanbevolen tijdens de behandeling met calciumfolinaat en na het stoppen ervan.

Methotrexaat-rescue

• Calciumfolinaat heeft geen effect op de niet-hematologische toxiciteit van methotrexaat, zoals nierbeschadiging of precipitatie van de metaboliet in de nier. Patiënten met vertraagde eliminatie van methotrexaat kunnen reversibel nierfalen en andere aan methotrexaat gerelateerde toxiciteit ontwikkelen.
• Excessieve doses calciumfolinaat moeten worden vermeden omdat ze de antitumoractiviteit van methotrexaat kunnen verminderen, vooral bij tumoren van het centrale zenuwstelsel, waar calciumfolinaat zich na herhaalde behandeling ophoopt.
• Een onbedoelde overdosering van een foliaatantagonist zoals methotrexaat is een medisch noodgeval. Hoe langer het interval tussen methotrexaat en de calciumfolinaat-rescue, hoe minder effectief calciumfolinaat de toxiciteit tegengaat.
• Serumcreatinine en methotrexaat worden minstens eenmaal per dag gecontroleerd, en de urine-pH wordt bij overdosering van methotrexaat of vertraagde uitscheiding op 7,0 of hoger gehouden. Als laboratoriumafwijkingen of klinische toxiciteit optreden, wordt de mogelijkheid overwogen dat de patiënt andere geneesmiddelen gebruikt die interageren met methotrexaat (bijvoorbeeld door de eliminatie of albuminebinding ervan te verstoren).

Combinatie met 5-fluorouracil

• Calciumfolinaat kan de toxiciteit van 5-fluorouracil verhogen, vooral bij oudere en verzwakte patiënten. De meest voorkomende verschijnselen zijn leukopenie, mucositis, stomatitis en/of diarree, die dosisbeperkend kunnen zijn. Als in de combinatie toxiciteit optreedt, moet de dosis 5-fluorouracil meer worden verlaagd dan bij 5-fluorouracil alleen.
• De combinatie wordt niet gestart of voortgezet bij patiënten met symptomen van gastro-intestinale toxiciteit, ongeacht de ernst, totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen.
• Diarree kan wijzen op gastro-intestinale toxiciteit en snelle klinische verslechtering met overlijden tot gevolg. Patiënten met diarree worden zorgvuldig gecontroleerd tot de diarree volledig is verdwenen, en bij diarree en/of stomatitis wordt de dosis 5-fluorouracil verlaagd tot de symptomen volledig zijn verdwenen.
• Een verlaagde aanvangsdosis 5-fluorouracil wordt aanbevolen bij oudere patiënten en bij patiënten die eerder radiotherapie hebben gehad.
• Calciumfolinaat mag niet met 5-fluorouracil worden gemengd in dezelfde intraveneuze injectie of infusie. De calciumspiegels worden gecontroleerd en er wordt calcium gegeven als ze laag zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

De onderstaande uitspraken komen uit de SmPC van de tabletten. De SmPC van de injectie verwijst voor het gebruik bij zwangerschap en borstvoeding naar de SmPC’s van methotrexaat en 5-fluorouracil.

• Zwangerschap: er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen, en dierstudies zijn onvoldoende voor reproductietoxiciteit; er is geen aanwijzing dat foliumzuur schade veroorzaakt tijdens de zwangerschap. Methotrexaat mag tijdens de zwangerschap alleen bij strikte indicaties worden gegeven, waarbij het voordeel voor de moeder tegen het risico voor de foetus wordt afgewogen. Als methotrexaat of een andere foliaatantagonist tijdens zwangerschap of borstvoeding moet worden gegeven, zijn er geen beperkingen aan het gebruik van calciumfolinaat om de toxiciteit te verminderen of de effecten tegen te gaan. De SmPC’s van die geneesmiddelen moeten worden geraadpleegd.
• Borstvoeding: het is niet bekend of calciumfolinaat in de moedermelk overgaat. Het kan tijdens de borstvoeding worden gebruikt wanneer dat nodig is voor de therapeutische indicaties.
• Vruchtbaarheid: calciumfolinaat is een intermediair in het foliumzuurmetabolisme en komt van nature in het lichaam voor. Er zijn geen dierstudies naar vruchtbaarheid uitgevoerd.

Hulpstoffen

• Lactose (tabletten): elke tablet bevat 114 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. De tabletten bevatten minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij zijn.
• Natrium (injectie): elke ml bevat 0,14 mmol (3,22 mg) natrium. Een injectieflacon van 5 ml bevat minder dan 1 mmol (23 mg), een injectieflacon van 10 ml 32,2 mg, een injectieflacon van 20 ml 64,4 mg, een injectieflacon van 30 ml 96,6 mg en een injectieflacon van 50 ml 161 mg natrium.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid

Er is geen bewijs dat calciumfolinaat het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen beïnvloedt (SmPC van de tabletten).

• Tabletten: niet bewaren boven 30 °C. Ze zijn verpakt in PVC/aluminium blisters, in verpakkingen van 10.
• Oplossing voor injectie: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking, en behandelen als een product in de koude keten. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum. Zie Houdbaarheid voor bewaring na verdunning.

• Tabletten: 2 jaar.
• Oplossing voor injectie: 2 jaar in ongeopende injectieflacons. De injectieflacon is voor eenmalig gebruik, en overgebleven oplossing wordt direct na het eerste gebruik weggegooid. Verdund met natriumchloride 0,9% of glucose 5% infusieoplossing was de verdunde oplossing fysisch en chemisch stabiel gedurende 72 uur bij kamertemperatuur (onder 25 °C). Vanuit microbiologisch oogpunt wordt de oplossing direct na verdunning gebruikt; de SmPC geeft verdere voorwaarden voor gebruik.

Uitsluitend op recept (Rx). Wanneer het wordt gebruikt met methotrexaat of 5-fluorouracil, wordt het alleen gebruikt onder direct toezicht van een arts met ervaring in kankerchemotherapie. De tabletten van 15 mg worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De oplossing voor injectie wordt door zorgpersoneel door intramusculaire of intraveneuze injectie toegediend, dus ze wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die haar toedient, met levering in de koude keten bij 2–8 °C. Ze mag nooit intrathecaal worden toegediend.