Folinsäure

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure (Folinsäure). Es ist ein aktiver Folatmetabolit und ein essenzielles Coenzym der Nukleinsäuresynthese während einer zytotoxischen Chemotherapie. Es ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyltetrahydrofolat) das aktive Enantiomer ist.

Wirkmechanismus

• Rescue bei Folatantagonisten: Calciumfolinat und Folatantagonisten wie Methotrexat nutzen dasselbe Membrantransportprotein und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Ausstrom des Antagonisten aus ihnen fördert. Calciumfolinat schützt die Zellen außerdem, indem es den Pool reduzierter Folate auffüllt: Es ist eine vorreduzierte Quelle von Tetrahydrofolat, umgeht daher den durch den Antagonisten verursachten Block und liefert die verschiedenen Coenzymformen der Folsäure.
• Modulation von 5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil hemmt die Thymidylat-Synthase, ein Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese. Calciumfolinat erhöht den intrazellulären Folatpool, wodurch der 5-Fluorouracil–Thymidylat-Synthase-Komplex stabilisiert und die Hemmung sowie die zytotoxische Aktivität verstärkt werden.
• Resistenz: Eine Resistenz gegen Methotrexat infolge eines verminderten Membrantransports bedeutet auch eine Resistenz gegen das Folinsäure-Rescue, da beide dasselbe Transportsystem nutzen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach oraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Resorption ist rasch, aber oberhalb von 25 mg sättigbar; die Bioverfügbarkeit beträgt 97 % bei 25 mg, 75 % bei 50 mg und 37 % bei 100 mg. Nach intramuskulärer Injektion einer wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit der intravenösen Gabe vergleichbar, bei einer niedrigeren Spitzenkonzentration.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen der Gesamtfolate beträgt nach einer oralen Dosis von 25 mg 44 l. Die maximalen Serumkonzentrationen der Ausgangssubstanz treten 10 Minuten nach intravenöser und 28 Minuten nach intramuskulärer Gabe auf. Das inaktive D-Isomer liegt in höherer Konzentration vor als die L-Form. Folat reichert sich in der Leber und in der Zerebrospinalflüssigkeit an, mit Verteilung in alle Körpergewebe.
• Metabolismus: Das wichtigste Stoffwechselprodukt ist 5-Methyltetrahydrofolsäure, die hauptsächlich in der Leber und in der Darmschleimhaut gebildet wird; ihre Spitzenkonzentrationen treten 1,5 Stunden nach intravenöser und 2,8 Stunden nach intramuskulärer Gabe auf. Die terminale Halbwertszeit der gesamten reduzierten Folate wird mit 6,2 Stunden angegeben.
• Elimination: Die Halbwertszeit beträgt 32–35 Minuten für die aktive L-Form und 352–485 Minuten für die inaktive D-Form. Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden; 80–90 % werden im Urin ausgeschieden (als inaktive 5- und 10-Formyltetrahydrofolate) und 5–8 % mit den Fäzes.

• Tabletten, megaloblastäre Anämie: megaloblastäre Anämie durch Folatmangel.
• Tabletten, Folatantagonisten: zur Verminderung der Toxizität und zur Aufhebung der Wirkung von Folsäureantagonisten wie Methotrexat bei zytotoxischer Therapie und bei Überdosierung. Bei zytotoxischer Therapie wird dies üblicherweise als „Calciumfolinat-Rescue“ bezeichnet.
• Injektionslösung, Folatantagonisten: zur Verminderung der Toxizität und zur Aufhebung der Wirkung von Folsäureantagonisten wie Methotrexat bei zytotoxischer Therapie und bei Überdosierung, bei Erwachsenen und Kindern („Calciumfolinat-Rescue“).
• Injektionslösung, mit 5-Fluorouracil: in Kombination mit 5-Fluorouracil bei zytotoxischer Therapie.

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Perniziöse Anämie oder andere megaloblastäre Anämien infolge eines Vitamin-B12-Mangels.
• Bei Anwendung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil gelten auch die Gegenanzeigen dieser Arzneimittel (siehe deren Fachinformationen, auch zu Schwangerschaft und Stillzeit).

Die in den beiden Fachinformationen aufgeführten Reaktionen sind überwiegend selten. In Kombination mit 5-Fluorouracil spiegelt das Sicherheitsprofil hauptsächlich die erhöhte Toxizität von 5-Fluorouracil wider und hängt von dessen Therapieschema ab.

Sehr häufig (≥1/10): mit 5-Fluorouracil (Injektion): Knochenmarkversagen, einschließlich tödlicher Fälle; Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis, mit Todesfällen durch Mukositis; Erbrechen und Übelkeit (monatliches Schema); Diarrhö mit hochgradiger Toxizität und Dehydratation, die zur Krankenhauseinweisung und sogar zum Tod führt (wöchentliches Schema).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): mit 5-Fluorouracil (Injektion): palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Fieber nach Anwendung der Injektionslösung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Krampfanfälle und/oder Synkope (Tabletten); erhöhte Anfallshäufigkeit bei Epilepsiepatienten; Schlaflosigkeit, Agitiertheit und Depression nach hohen Dosen; Magen-Darm-Störungen nach hohen Dosen (Injektion).

Sehr selten (<1/10.000): allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider und anaphylaktischer Reaktionen (und anaphylaktischem Schock), und Urtikaria.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit, Urtikaria und Pyrexie (Tabletten); Hyperammonämie (mit 5-Fluorouracil, Injektion).

Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, einige davon tödlich, wurden bei Patienten berichtet, die Levofolinat (die aktive L-Form von Calciumfolinat) in Kombination mit anderen Substanzen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehen; ein Beitrag von Levofolinat kann nicht ausgeschlossen werden.

• Folsäureantagonisten (zum Beispiel Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Methotrexat, Antibiotika mit antifolater Wirkung): Ihre Wirkung kann durch Calciumfolinat vermindert oder vollständig aufgehoben werden, wenn die empfohlenen Dosen nicht eingehalten werden.
• Antiepileptika (Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Succinimide): Calciumfolinat kann ihre Wirkung abschwächen und die Anfallshäufigkeit bei Epilepsiepatienten erhöhen, weil die Plasmaspiegel enzyminduzierender Antiepileptika sinken, wenn Folate als Cofaktoren deren Metabolismus in der Leber steigern.
• Chloramphenicol mit Folsäure: Bei Patienten mit Folatmangel kann die gleichzeitige Einnahme beider Substanzen die hämatopoetische Antwort auf Folsäure antagonisieren.
• 5-Fluorouracil: Calciumfolinat kann sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität von 5-Fluorouracil erhöhen.
• Nahrungsmittel: Die Tabletten können nüchtern oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden, obwohl Bioverfügbarkeitsstudien nur nach den Mahlzeiten durchgeführt wurden.

Calciumfolinat wird mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines in der Krebschemotherapie erfahrenen Arztes angewendet. Die Tabletten werden über den Mund eingenommen. Die Injektionslösung wird nur durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben und niemals intrathekal verabreicht.

Tabletten (15 mg)

• Megaloblastäre Anämie durch Folatmangel: Die häufigste orale Behandlung ist eine Tablette zu 15 mg täglich, üblicherweise über 10–15 Tage. Die Höchstdosis beträgt 25 mg, da die Resorption sättigbar ist.
• Methotrexat-Rescue: Das Methotrexat-Protokoll legt das Rescue-Schema fest. Ein Rescue ist erforderlich, wenn die Methotrexat-Dosen 500 mg/m² Körperoberfläche überschreiten, und sollte bei 100–500 mg/m² erwogen werden. Es beginnt 24 Stunden nach Beginn der intravenösen Methotrexat-Infusion; im Allgemeinen werden 15 mg Folinsäure (etwa 10 mg/m²) alle 6 Stunden gegeben, insgesamt 10 Dosen.
• Überwachung und Begleitmaßnahmen: Serumkreatinin und Methotrexat-Spiegel werden mindestens einmal täglich bestimmt. Die Folinsäure wird fortgesetzt, bis der Methotrexat-Spiegel unter 0,05 µmol/l liegt, bei guter Hydratation (3 Liter pro Tag) und Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert von 7 oder höher mit Natriumhydrogencarbonat. Nahrungsmittel, Getränke und Arzneimittel, die die Urinazidität erhöhen, werden vermieden.
• Normale Methotrexat-Clearance: Der Serumspiegel sollte nach 24 Stunden unter 10 µM, nach 48 Stunden unter 1 µM und nach 72 Stunden unter 0,1 µM liegen.
• Späte Verzögerung der Clearance (Spiegel nach 72 Stunden noch über 0,1 µM oder nach 96 Stunden über 0,1 µM): Die Anfangsdosis wird mit 15 mg alle 6 Stunden fortgesetzt, bis der Spiegel unter 0,05 µM liegt.
• Frühe Verzögerung der Clearance (Spiegel von 10 µM oder mehr nach 24 Stunden oder von 1 µM oder mehr nach 48 Stunden oder ein Anstieg des Serumkreatinins um 100 % oder mehr nach 24 Stunden): Intravenöses Calciumfolinat wird empfohlen (siehe die Fachinformation der Injektion). Es sollte auch parenteral gegeben werden, wenn eine gastrointestinale Toxizität, Übelkeit oder Erbrechen vorliegt.
• Antidot bei anderen Folatantagonisten: Bei Trimetrexat wird Calciumfolinat während der Behandlung und bis 72 Stunden nach der letzten Dosis jeden Tag gegeben, oral als vier Dosen zu je 20 mg/m² in gleichen Abständen, angepasst an die hämatologische Toxizität; bei einer Trimetrexat-Überdosierung wird intravenöses Folinat empfohlen. Bei Trimethoprim-Toxizität 7,5 mg täglich oral nach dem Absetzen von Trimethoprim, bis das Blutbild normal ist. Bei hochdosiertem oder lang andauernd niedrig dosiertem Pyrimethamin 7,5 mg bis 45 mg täglich entsprechend dem Blutbild; da die Resorption oberhalb von 25 mg sättigt, ist in diesen Fällen der parenterale Weg ratsam.

Injektionslösung (10 mg/ml)

• Art der Anwendung: ausschließlich intramuskulär oder intravenös. Intravenös werden wegen des Calciumgehalts nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert. Für die intravenöse Infusion kann sie mit Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glucose-Lösung 5 % verdünnt werden.
• Methotrexat-Rescue: Das Rescue muss parenteral gegeben werden bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Magen-Darm-Erkrankungen, bei denen die enterale Resorption nicht gewährleistet ist; Dosen über 25–50 mg werden parenteral gegeben, da die enterale Resorption sättigbar ist. Ein Rescue ist bei Methotrexat-Dosen über 500 mg/m² erforderlich und sollte bei 100–500 mg/m² erwogen werden. Dosis und Dauer hängen hauptsächlich von Art und Dosis der Methotrexat-Therapie, vom Auftreten einer Toxizität und von der individuellen Fähigkeit zur Methotrexat-Ausscheidung ab. In der Regel beträgt die erste Dosis 15 mg (6–12 mg/m²), gegeben 12–24 Stunden (höchstens 24 Stunden) nach Beginn der Methotrexat-Infusion, und dieselbe Dosis wird 72 Stunden lang alle 6 Stunden wiederholt. Nach mehreren parenteralen Dosen kann die Behandlung auf die orale Form umgestellt werden.
• Unterstützende Maßnahmen: Eine hohe Urinausscheidung und die Alkalisierung des Urins, um eine rasche Ausscheidung von Methotrexat sicherzustellen, sind fester Bestandteil des Rescue, und die Nierenfunktion wird anhand des täglichen Serumkreatinins überwacht. Der Rest-Methotrexat-Spiegel wird 48 Stunden nach Beginn der Infusion bestimmt. Beträgt er 0,5 µmol/l oder mehr, wird zusätzliches Calciumfolinat alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Spiegel unter 0,05 µmol/l liegt gegeben: 15 mg/m² bei 0,5 µmol/l oder mehr, 100 mg/m² bei 1,0 µmol/l oder mehr und 200 mg/m² bei 2,0 µmol/l oder mehr.
• Mit 5-Fluorouracil: Es werden verschiedene Schemata und Dosen verwendet, und keines hat sich als das beste erwiesen. Die Fachinformation nennt diese Beispiele aus der Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms bei Erwachsenen und älteren Patienten (für Kinder liegen keine Daten vor):
  • Zweiwöchentlich: 200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, mit einem 5-Fluorouracil-Bolus von 400 mg/m² und einer 22-stündigen Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m²) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2 (zur Reihenfolge der Anwendung siehe die Fachinformation).
  • Wöchentlich: 20 mg/m² als intravenöser Bolus oder 200–500 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil 500 mg/m² als Bolus in der Mitte oder am Ende der Infusion.
  • Monatlich: 20 mg/m² als intravenöser Bolus oder 200–500 mg/m² als Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil 425 oder 370 mg/m² als Bolus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.
  • Die Dosis von 5-Fluorouracil und das behandlungsfreie Intervall müssen möglicherweise an den Zustand des Patienten, das Ansprechen und die dosislimitierende Toxizität angepasst werden; die Calciumfolinat-Dosis muss nicht reduziert werden. Die Anzahl der Zyklen liegt im Ermessen des Arztes.
• Antidot bei anderen Folatantagonisten: Bei Trimetrexat 20 mg/m² intravenös über 5–10 Minuten alle 6 Stunden (80 mg/m² pro Tag) oder oral als vier Dosen zu je 20 mg/m² in gleichen Abständen, während der Behandlung und bis 72 Stunden nach der letzten Dosis; bei einer Trimetrexat-Überdosierung (möglicherweise über 90 mg/m² ohne Calciumfolinat) 40 mg/m² intravenös alle 6 Stunden über 3 Tage nach dem Absetzen von Trimetrexat. Bei Trimethoprim 3–10 mg pro Tag intravenös, bis sich das Blutbild erholt. Bei Pyrimethamin 5–50 mg pro Tag zusammen mit diesem, entsprechend dem peripheren Blutbild.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: Eine vorbestehende oder durch Methotrexat verursachte Niereninsuffizienz kann die Methotrexat-Ausscheidung verzögern und den Bedarf an höheren Dosen oder einer längeren Anwendung von Calciumfolinat erhöhen.
• Kinder: Die Injektion ist für das Methotrexat-Rescue und bei Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern angezeigt; zur Anwendung mit 5-Fluorouracil bei Kindern liegen keine Daten vor.

Keine intrathekale Anwendung

Die Injektionslösung darf nur durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben und nicht intrathekal verabreicht werden. Todesfälle sind aufgetreten, als Folinsäure nach einer intrathekalen Überdosierung von Methotrexat intrathekal gegeben wurde.

Überwachung und Anämie

• Calciumfolinat darf mit Methotrexat (und bei der Injektion mit 5-Fluorouracil) nur unter der direkten Aufsicht eines in der Krebschemotherapie erfahrenen Arztes angewendet werden.
• Es kann eine perniziöse Anämie und andere Anämien infolge eines Vitamin-B12-Mangels maskieren.
• Viele zytotoxische Arzneimittel, die die DNA-Synthese direkt oder indirekt hemmen (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Tioguanin), verursachen eine Makrozytose. Diese Makrozytose darf nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Epilepsie

Bei Epilepsiepatienten, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon oder Succinimiden behandelt werden, können Anfälle häufiger auftreten, weil die Plasmaspiegel des Antiepileptikums sinken. Eine klinische Überwachung, gegebenenfalls eine Überwachung der Plasmakonzentrationen und, falls erforderlich, eine Anpassung der Antiepileptika-Dosis werden während der Behandlung mit Calciumfolinat und nach deren Beendigung empfohlen.

Methotrexat-Rescue

• Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologische Toxizität von Methotrexat, wie Nierenschäden oder die Ausfällung des Metaboliten in der Niere. Patienten mit verzögerter Methotrexat-Elimination können ein reversibles Nierenversagen und andere Methotrexat-bedingte Toxizitäten entwickeln.
• Übermäßige Dosen von Calciumfolinat sollten vermieden werden, da sie die Antitumor-Aktivität von Methotrexat beeinträchtigen können, insbesondere bei Tumoren des zentralen Nervensystems, wo sich Calciumfolinat nach wiederholter Behandlung anreichert.
• Eine versehentliche Überdosierung eines Folatantagonisten wie Methotrexat ist ein medizinischer Notfall. Je länger das Intervall zwischen Methotrexat und dem Calciumfolinat-Rescue, desto weniger wirksam ist Calciumfolinat bei der Aufhebung der Toxizität.
• Serumkreatinin und Methotrexat werden mindestens einmal täglich kontrolliert, und der Urin-pH wird bei Methotrexat-Überdosierung oder verzögerter Ausscheidung bei 7,0 oder darüber gehalten. Treten Laborauffälligkeiten oder klinische Toxizität auf, wird die Möglichkeit erwogen, dass der Patient andere Arzneimittel einnimmt, die mit Methotrexat wechselwirken (zum Beispiel durch Beeinträchtigung seiner Elimination oder Albuminbindung).

Kombination mit 5-Fluorouracil

• Calciumfolinat kann die Toxizität von 5-Fluorouracil erhöhen, insbesondere bei älteren und geschwächten Patienten. Die häufigsten Anzeichen sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö, die dosislimitierend sein können. Tritt bei der Kombination eine Toxizität auf, muss die Dosis von 5-Fluorouracil stärker reduziert werden, als es bei 5-Fluorouracil allein der Fall wäre.
• Die Kombination wird bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig von deren Schweregrad, nicht begonnen oder fortgesetzt, bis alle Symptome vollständig abgeklungen sind.
• Diarrhö kann auf eine gastrointestinale Toxizität und eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod hinweisen. Patienten mit Diarrhö werden sorgfältig überwacht, bis sie vollständig abgeklungen ist, und bei Diarrhö und/oder Stomatitis wird die Dosis von 5-Fluorouracil reduziert, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• Bei älteren Patienten und bei Patienten mit früherer Strahlentherapie wird eine reduzierte Anfangsdosis von 5-Fluorouracil empfohlen.
• Calciumfolinat darf nicht in derselben intravenösen Injektion oder Infusion mit 5-Fluorouracil gemischt werden. Die Calciumspiegel werden überwacht, und bei niedrigen Spiegeln wird Calcium gegeben.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Die folgenden Aussagen stammen aus der Fachinformation der Tabletten. Die Fachinformation der Injektion verweist für die Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit auf die Fachinformationen von Methotrexat und 5-Fluorouracil.

• Schwangerschaft: Es gibt keine adäquaten, gut kontrollierten Studien an Schwangeren, und Tierstudien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend; es gibt keinen Hinweis darauf, dass Folsäure in der Schwangerschaft Schaden verursacht. Methotrexat sollte in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung gegeben werden, wobei der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fötus abzuwägen ist. Wenn Methotrexat oder ein anderer Folatantagonist in der Schwangerschaft oder Stillzeit gegeben werden muss, gibt es keine Einschränkungen für die Anwendung von Calciumfolinat zur Verminderung der Toxizität oder zur Aufhebung der Wirkungen. Die Fachinformationen dieser Arzneimittel sollten zu Rate gezogen werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die Muttermilch übergeht. Es kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn es für die therapeutischen Indikationen erforderlich ist.
• Fertilität: Calciumfolinat ist ein Zwischenprodukt im Folsäurestoffwechsel und kommt natürlicherweise im Körper vor. Es wurden keine Tierstudien zur Fertilität durchgeführt.

Sonstige Bestandteile

• Lactose (Tabletten): Jede Tablette enthält 114 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen. Die Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie sind im Wesentlichen natriumfrei.
• Natrium (Injektion): Jeder ml enthält 0,14 mmol (3,22 mg) Natrium. Eine 5-ml-Durchstechflasche enthält weniger als 1 mmol (23 mg), eine 10-ml-Durchstechflasche 32,2 mg, eine 20-ml-Durchstechflasche 64,4 mg, eine 30-ml-Durchstechflasche 96,6 mg und eine 50-ml-Durchstechflasche 161 mg Natrium.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt (Fachinformation der Tabletten).

• Tabletten: nicht über 30 °C lagern. Sie werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu je 10 Stück geliefert.
• Injektionslösung: im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung lagern und als Produkt der Kühlkette handhaben. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden. Zur Aufbewahrung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Tabletten: 2 Jahre.
• Injektionslösung: 2 Jahre in ungeöffneten Durchstechflaschen. Die Durchstechflasche ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, und restliche Lösung wird unmittelbar nach dem ersten Gebrauch verworfen. Mit Natriumchlorid-Infusionslösung 0,9 % oder Glucose-Infusionslösung 5 % verdünnt, war die verdünnte Lösung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) 72 Stunden lang physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht wird sie unmittelbar nach der Verdünnung verwendet; die Fachinformation nennt weitere Bedingungen für die Aufbewahrung während des Gebrauchs.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Bei Anwendung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil wird es nur unter der direkten Aufsicht eines in der Krebschemotherapie erfahrenen Arztes angewendet. Die Tabletten zu 15 mg werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Die Injektionslösung wird vom medizinischen Fachpersonal durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C. Sie darf niemals intrathekal verabreicht werden.