Acide folinique

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l’acide 5-formyltétrahydrofolique (acide folinique). C’est un métabolite actif des folates et un coenzyme essentiel de la synthèse des acides nucléiques pendant la chimiothérapie cytotoxique. C’est un racémique dans lequel la forme L (L-5-formyltétrahydrofolate) est l’énantiomère actif.

Mécanisme d’action

• Sauvetage vis-à-vis des antagonistes des folates : le folinate de calcium et les antagonistes des folates tels que le méthotrexate partagent la même protéine de transport membranaire et se font concurrence pour le transport dans les cellules, ce qui favorise la sortie de l’antagoniste hors de celles-ci. Le folinate de calcium protège aussi les cellules en reconstituant le pool de folates réduits : c’est une source préréduite de tétrahydrofolate, de sorte qu’il contourne le blocage provoqué par l’antagoniste et fournit les différentes formes coenzymatiques de l’acide folique.
• Modulation du 5-fluorouracile : le 5-fluorouracile inhibe la thymidylate synthase, une enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Le folinate de calcium augmente le pool intracellulaire de folates, ce qui stabilise le complexe 5-fluorouracile–thymidylate synthase et augmente l’inhibition et l’activité cytotoxique.
• Résistance : la résistance au méthotrexate causée par un transport membranaire réduit entraîne aussi une résistance au sauvetage par l’acide folinique, car les deux utilisent le même système de transport.

Pharmacocinétique

• Absorption : après administration orale, le pic plasmatique est atteint après environ 2 heures. L’absorption est rapide mais saturable au-delà de 25 mg ; la biodisponibilité est de 97 % pour 25 mg, de 75 % pour 50 mg et de 37 % pour 100 mg. Après injection intramusculaire d’une solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle de l’administration intraveineuse, avec un pic plus faible.
• Distribution : le volume de distribution des folates totaux après une dose orale de 25 mg est de 44 l. Les pics sériques de la substance mère surviennent 10 minutes après l’administration intraveineuse et 28 minutes après l’administration intramusculaire. L’isomère D inactif est présent à une concentration plus élevée que la forme L. Les folates se concentrent dans le foie et le liquide céphalorachidien, avec une distribution dans tous les tissus de l’organisme.
• Métabolisme : le principal produit métabolique est l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, formé principalement dans le foie et la muqueuse intestinale ; ses pics surviennent 1,5 heure après l’administration intraveineuse et 2,8 heures après l’administration intramusculaire. La demi-vie terminale des folates réduits totaux est rapportée à 6,2 heures.
• Élimination : la demi-vie est de 32–35 minutes pour la forme L active et de 352–485 minutes pour la forme D inactive. La demi-vie terminale du métabolite actif est d’environ 6 heures ; 80–90 % sont excrétés dans les urines (sous forme de 5- et 10-formyltétrahydrofolates inactifs) et 5–8 % dans les selles.

• Comprimés, anémie mégaloblastique : anémie mégaloblastique par carence en folates.
• Comprimés, antagonistes des folates : pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotrexate dans le traitement cytotoxique, et en cas de surdosage. Dans le traitement cytotoxique, on parle couramment de « sauvetage par le folinate de calcium ».
• Solution injectable, antagonistes des folates : pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotrexate dans le traitement cytotoxique, et en cas de surdosage, chez l’adulte et l’enfant (« sauvetage par le folinate de calcium »).
• Solution injectable, avec le 5-fluorouracile : en association avec le 5-fluorouracile dans le traitement cytotoxique.

• Hypersensibilité au folinate de calcium ou à l’un des excipients.
• Anémie pernicieuse ou autres anémies mégaloblastiques dues à une carence en vitamine B12.
• Lorsqu’il est utilisé avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile, les contre-indications de ces médicaments s’appliquent également (voir leurs RCP, y compris pour la grossesse et l’allaitement).

Les réactions énumérées par les deux RCP sont pour la plupart rares. En association avec le 5-fluorouracile, le profil de sécurité reflète principalement la toxicité accrue du 5-fluorouracile et dépend de son schéma.

Très fréquents (≥1/10) : avec le 5-fluorouracile (injection) : insuffisance médullaire, y compris des cas mortels ; mucite, y compris stomatite et chéilite, avec des décès par mucite ; vomissements et nausées (schéma mensuel) ; diarrhée avec toxicité de grade élevé et déshydratation, entraînant une hospitalisation et même le décès (schéma hebdomadaire).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : avec le 5-fluorouracile (injection) : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : fièvre après la solution injectable.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : convulsions et/ou syncope (comprimés) ; augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques ; insomnie, agitation et dépression après des doses élevées ; troubles gastro-intestinaux après des doses élevées (injection).

Très rares (<1/10 000) : réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques (et choc anaphylactique), et urticaire.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité, urticaire et pyrexie (comprimés) ; hyperammoniémie (avec le 5-fluorouracile, injection).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients ayant reçu du lévofolinate (la forme L active du folinate de calcium) en association avec d’autres agents connus pour être associés à ces affections ; une contribution du lévofolinate ne peut être exclue.

• Antagonistes de l’acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine, le méthotrexate, les antibiotiques à effet antifolique) : leur effet peut être réduit ou totalement neutralisé par le folinate de calcium si les doses recommandées ne sont pas respectées.
• Antiépileptiques (phénobarbital, primidone, phénytoïne, succinimides) : le folinate de calcium peut affaiblir leur effet et augmenter la fréquence des crises chez les patients épileptiques, car les taux plasmatiques des antiépileptiques inducteurs enzymatiques diminuent lorsque les folates augmentent leur métabolisme hépatique en tant que cofacteurs.
• Chloramphénicol avec acide folique : chez les patients carencés en folates, la prise des deux ensemble peut antagoniser la réponse hématopoïétique à l’acide folique.
• 5-Fluorouracile : le folinate de calcium peut augmenter à la fois l’efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris à jeun ou après les repas, bien que les études de biodisponibilité n’aient été réalisées qu’après les repas.

Le folinate de calcium n’est utilisé avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile que sous la surveillance directe d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse. Les comprimés se prennent par voie orale. La solution injectable est administrée uniquement par injection intramusculaire ou intraveineuse et n’est jamais administrée par voie intrathécale.

Comprimés (15 mg)

• Anémie mégaloblastique par carence en folates : le traitement oral le plus courant est un comprimé à 15 mg par jour, généralement pendant 10–15 jours. La dose maximale est de 25 mg, car l’absorption est saturable.
• Sauvetage après le méthotrexate : le protocole du méthotrexate fixe le schéma de sauvetage. Le sauvetage est nécessaire lorsque les doses de méthotrexate dépassent 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé à 100–500 mg/m². Il débute 24 heures après le début de la perfusion intraveineuse de méthotrexate ; en général, 15 mg d’acide folinique (environ 10 mg/m²) sont administrés toutes les 6 heures, pour un total de 10 doses.
• Surveillance et mesures de soutien : la créatinine sérique et les taux de méthotrexate sont mesurés au moins une fois par jour. L’acide folinique est poursuivi jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit inférieur à 0,05 µmol/l, avec une bonne hydratation (3 litres par jour) et une alcalinisation des urines à un pH de 7 ou plus avec du bicarbonate de sodium. Les aliments, les boissons et les médicaments qui augmentent l’acidité urinaire sont évités.
• Clairance normale du méthotrexate : le taux sérique doit être inférieur à 10 µM à 24 heures, inférieur à 1 µM à 48 heures et inférieur à 0,1 µM à 72 heures.
• Retard tardif de la clairance (taux encore supérieur à 0,1 µM à 72 heures, ou supérieur à 0,1 µM à 96 heures) : la dose initiale est poursuivie à 15 mg toutes les 6 heures jusqu’à ce que le taux soit inférieur à 0,05 µM.
• Retard précoce de la clairance (taux de 10 µM ou plus à 24 heures ou de 1 µM ou plus à 48 heures, ou augmentation de 100 % ou plus de la créatinine sérique à 24 heures) : le folinate de calcium par voie intraveineuse est recommandé (voir le RCP de l’injection). Il doit aussi être administré par voie parentérale en cas de toxicité gastro-intestinale, de nausées ou de vomissements.
• Antidote des autres antagonistes des folates : pour le trimétrexate, le folinate de calcium est administré tous les jours pendant le traitement et pendant 72 heures après la dernière dose, par voie orale en quatre doses de 20 mg/m² à intervalles égaux, ajustées à la toxicité hématologique ; le folinate par voie intraveineuse est conseillé en cas de surdosage en trimétrexate. Pour la toxicité du triméthoprime, 7,5 mg par jour par voie orale après l’arrêt du triméthoprime jusqu’à normalisation de la numération sanguine. Pour la pyriméthamine à forte dose ou à faible dose prolongée, 7,5 mg à 45 mg par jour selon les numérations sanguines ; comme l’absorption se sature au-delà de 25 mg, la voie parentérale est conseillée dans ces cas.

Solution injectable (10 mg/ml)

• Mode d’administration : par voie intramusculaire ou intraveineuse uniquement. Pas plus de 160 mg par minute ne sont injectés par voie intraveineuse, en raison de la teneur en calcium. Pour la perfusion intraveineuse, elle peut être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
• Sauvetage après le méthotrexate : le sauvetage doit être administré par voie parentérale chez les patients présentant des syndromes de malabsorption ou d’autres troubles gastro-intestinaux dans lesquels l’absorption entérale n’est pas assurée ; les doses supérieures à 25–50 mg sont administrées par voie parentérale car l’absorption entérale est saturable. Le sauvetage est nécessaire pour des doses de méthotrexate supérieures à 500 mg/m² et doit être envisagé à 100–500 mg/m². La dose et la durée dépendent principalement du type et de la dose du traitement par le méthotrexate, de l’apparition d’une toxicité et de la capacité individuelle à excréter le méthotrexate. En règle générale, la première dose est de 15 mg (6–12 mg/m²), administrée 12–24 heures (24 heures au plus) après le début de la perfusion de méthotrexate, et la même dose est répétée toutes les 6 heures pendant 72 heures. Après plusieurs doses parentérales, le traitement peut passer à la forme orale.
• Mesures de soutien : une diurèse élevée et l’alcalinisation des urines, pour assurer une excrétion rapide du méthotrexate, font partie intégrante du sauvetage, et la fonction rénale est surveillée par la créatinine sérique quotidienne. Le taux résiduel de méthotrexate est mesuré 48 heures après le début de la perfusion. S’il est de 0,5 µmol/l ou plus, du folinate de calcium supplémentaire est administré toutes les 6 heures pendant 48 heures ou jusqu’à ce que le taux soit inférieur à 0,05 µmol/l : 15 mg/m² à 0,5 µmol/l ou plus, 100 mg/m² à 1,0 µmol/l ou plus, et 200 mg/m² à 2,0 µmol/l ou plus.
• Avec le 5-fluorouracile : différents schémas et doses sont utilisés, et aucun n’a été démontré comme le meilleur. Le RCP donne ces exemples issus du traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique chez l’adulte et le sujet âgé (il n’y a pas de données chez l’enfant) :
  • Bimensuel : 200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, avec un bolus de 5-fluorouracile de 400 mg/m² et une perfusion de 22 heures de 5-fluorouracile (600 mg/m²) pendant 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines les jours 1 et 2 (voir le RCP pour l’ordre d’administration).
  • Hebdomadaire : 20 mg/m² en bolus intraveineux, ou 200–500 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivis de 5-fluorouracile 500 mg/m² en bolus au milieu ou à la fin de la perfusion.
  • Mensuel : 20 mg/m² en bolus intraveineux, ou 200–500 mg/m² en perfusion de 2 heures, suivis de 5-fluorouracile 425 ou 370 mg/m² en bolus pendant 5 jours consécutifs.
  • La dose de 5-fluorouracile et l’intervalle sans traitement peuvent devoir être ajustés en fonction de l’état du patient, de la réponse et de la toxicité dose-limitante ; la dose de folinate de calcium n’a pas besoin d’être réduite. Le nombre de cycles est laissé à l’appréciation du médecin.
• Antidote des autres antagonistes des folates : pour le trimétrexate, 20 mg/m² par voie intraveineuse en 5–10 minutes toutes les 6 heures (80 mg/m² par jour), ou par voie orale en quatre doses de 20 mg/m² à intervalles égaux, pendant le traitement et pendant 72 heures après la dernière dose ; pour le surdosage en trimétrexate (éventuellement supérieur à 90 mg/m² sans folinate de calcium), 40 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours après l’arrêt du trimétrexate. Pour le triméthoprime, 3–10 mg par jour par voie intraveineuse jusqu’à récupération de la numération sanguine. Pour la pyriméthamine, 5–50 mg par jour en parallèle, selon les numérations sanguines périphériques.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut retarder l’excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus élevées ou d’une utilisation plus prolongée du folinate de calcium.
• Enfants : l’injection est indiquée pour le sauvetage après le méthotrexate et le surdosage chez l’adulte et l’enfant ; il n’y a pas de données sur son utilisation avec le 5-fluorouracile chez l’enfant.

Pas d’utilisation intrathécale

La solution injectable ne doit être administrée que par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administrée par voie intrathécale. Des décès sont survenus lorsque de l’acide folinique a été administré par voie intrathécale après un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Surveillance et anémie

• Le folinate de calcium ne peut être utilisé avec le méthotrexate (et, pour l’injection, avec le 5-fluorouracile) que sous la surveillance directe d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse.
• Il peut masquer l’anémie pernicieuse et d’autres anémies résultant d’une carence en vitamine B12.
• De nombreux médicaments cytotoxiques qui inhibent la synthèse de l’ADN, directement ou indirectement (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine), provoquent une macrocytose. Cette macrocytose ne doit pas être traitée par l’acide folinique.

Épilepsie

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne, primidone ou succinimides, les crises peuvent devenir plus fréquentes car les taux plasmatiques de l’antiépileptique diminuent. Une surveillance clinique, éventuellement un suivi des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, un ajustement de la dose de l’antiépileptique sont recommandés pendant le traitement par le folinate de calcium et après son arrêt.

Sauvetage après le méthotrexate

• Le folinate de calcium n’a aucun effet sur la toxicité non hématologique du méthotrexate, telle que l’atteinte rénale ou la précipitation du métabolite dans le rein. Les patients dont l’élimination du méthotrexate est retardée peuvent développer une insuffisance rénale réversible et d’autres toxicités liées au méthotrexate.
• Les doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées car elles peuvent altérer l’activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans les tumeurs du système nerveux central, où le folinate de calcium s’accumule après un traitement répété.
• Un surdosage accidentel d’un antagoniste des folates tel que le méthotrexate est une urgence médicale. Plus l’intervalle entre le méthotrexate et le sauvetage par le folinate de calcium est long, moins le folinate de calcium est efficace pour contrecarrer la toxicité.
• La créatinine sérique et le méthotrexate sont surveillés au moins une fois par jour, et le pH urinaire est maintenu à 7,0 ou plus en cas de surdosage en méthotrexate ou d’excrétion retardée. Si des anomalies biologiques ou une toxicité clinique apparaissent, on envisage la possibilité que le patient prenne d’autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par exemple en interférant avec son élimination ou sa liaison à l’albumine).

Association avec le 5-fluorouracile

• Le folinate de calcium peut augmenter la toxicité du 5-fluorouracile, en particulier chez les patients âgés et affaiblis. Les signes les plus fréquents sont la leucopénie, la mucite, la stomatite et/ou la diarrhée, qui peuvent limiter la dose. Si une toxicité survient dans l’association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage qu’elle ne le serait pour le 5-fluorouracile seul.
• L’association n’est ni débutée ni poursuivie chez les patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit leur gravité, jusqu’à la disparition complète de tous les symptômes.
• La diarrhée peut signaler une toxicité gastro-intestinale et une détérioration clinique rapide pouvant conduire au décès. Les patients présentant une diarrhée sont étroitement surveillés jusqu’à sa disparition complète, et en cas de diarrhée et/ou de stomatite, la dose de 5-fluorouracile est réduite jusqu’à la disparition complète des symptômes.
• Une dose initiale réduite de 5-fluorouracile est recommandée chez les patients âgés et chez ceux qui ont déjà reçu une radiothérapie.
• Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé au 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion intraveineuse. Les taux de calcium sont surveillés, et du calcium est administré s’ils sont bas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les déclarations ci-dessous proviennent du RCP des comprimés. Le RCP de l’injection renvoie aux RCP du méthotrexate et du 5-fluorouracile pour leur utilisation pendant la grossesse et l’allaitement.

• Grossesse : il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte, et les études chez l’animal sont insuffisantes pour la toxicité sur la reproduction ; rien n’indique que l’acide folique cause un préjudice pendant la grossesse. Le méthotrexate ne doit être administré pendant la grossesse que pour des indications strictes, en pesant le bénéfice pour la mère par rapport au risque pour le fœtus. Si le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates doit être administré pendant la grossesse ou l’allaitement, il n’y a pas de limites à l’utilisation du folinate de calcium pour réduire la toxicité ou contrecarrer les effets. Les RCP de ces médicaments doivent être consultés.
• Allaitement : on ne sait pas si le folinate de calcium passe dans le lait maternel. Il peut être utilisé pendant l’allaitement lorsque cela est nécessaire pour les indications thérapeutiques.
• Fertilité : le folinate de calcium est un intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et est présent naturellement dans l’organisme. Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal.

Excipients

• Lactose (comprimés) : chaque comprimé contient 114 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Les comprimés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’ils sont essentiellement sans sodium.
• Sodium (injection) : chaque ml contient 0,14 mmol (3,22 mg) de sodium. Un flacon de 5 ml contient moins de 1 mmol (23 mg), un flacon de 10 ml 32,2 mg, un flacon de 20 ml 64,4 mg, un flacon de 30 ml 96,6 mg et un flacon de 50 ml 161 mg de sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Il n’existe aucune preuve que le folinate de calcium affecte l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (RCP des comprimés).

• Comprimés : ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ils sont présentés en plaquettes PVC/aluminium, en boîtes de 10.
• Solution injectable : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine, et la manipuler comme un produit de la chaîne du froid. Ne pas l’utiliser après la date de péremption. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation.

• Comprimés : 2 ans.
• Solution injectable : 2 ans dans les flacons non ouverts. Le flacon est à usage unique, et toute solution restante est jetée immédiatement après la première utilisation. Diluée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %, la solution diluée était stable physiquement et chimiquement pendant 72 heures à température ambiante (inférieure à 25 °C). D’un point de vue microbiologique, elle est utilisée immédiatement après la dilution ; le RCP donne d’autres conditions d’utilisation.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Lorsqu’il est utilisé avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile, il n’est utilisé que sous la surveillance directe d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse. Les comprimés à 15 mg se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. La solution injectable est administrée par injection intramusculaire ou intraveineuse par le personnel de santé ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Elle ne doit jamais être administrée par voie intrathécale.