Acido folinico

Il calcio folinato è il sale di calcio dell’acido 5-formiltetraidrofolico (acido folinico). È un metabolita attivo del folato e un coenzima essenziale nella sintesi degli acidi nucleici durante la chemioterapia citotossica. È un racemato in cui la forma L (L-5-formiltetraidrofolato) è l’enantiomero attivo.

Meccanismo d’azione

• Salvataggio dagli antagonisti dei folati: il calcio folinato e gli antagonisti dei folati come il metotrexato condividono la stessa proteina di trasporto di membrana e competono per il trasporto nelle cellule, il che favorisce l’uscita dell’antagonista da esse. Il calcio folinato protegge inoltre le cellule ripristinando il pool di folati ridotti: è una fonte pre-ridotta di tetraidrofolato, quindi aggira il blocco causato dall’antagonista e fornisce le varie forme coenzimatiche dell’acido folico.
• Modulazione del 5-fluorouracile: il 5-fluorouracile inibisce la timidilato sintasi, un enzima chiave nella sintesi delle pirimidine. Il calcio folinato aumenta il pool intracellulare di folati, il che stabilizza il complesso 5-fluorouracile–timidilato sintasi e aumenta l’inibizione e l’attività citotossica.
• Resistenza: la resistenza al metotrexato causata da un ridotto trasporto di membrana comporta anche resistenza al salvataggio con acido folinico, perché entrambi utilizzano lo stesso sistema di trasporto.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo somministrazione orale, il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 2 ore. L’assorbimento è rapido ma saturabile oltre i 25 mg; la biodisponibilità è del 97% per 25 mg, del 75% per 50 mg e del 37% per 100 mg. Dopo iniezione intramuscolare di una soluzione acquosa, la disponibilità sistemica è paragonabile a quella della somministrazione endovenosa, con un picco più basso.
• Distribuzione: il volume di distribuzione dei folati totali dopo una dose orale di 25 mg è di 44 l. I picchi sierici della sostanza originaria si verificano 10 minuti dopo la somministrazione endovenosa e 28 minuti dopo quella intramuscolare. L’isomero D inattivo è presente a una concentrazione più alta della forma L. Il folato si concentra nel fegato e nel liquido cerebrospinale, con distribuzione a tutti i tessuti corporei.
• Metabolismo: il principale prodotto metabolico è l’acido 5-metiltetraidrofolico, formato principalmente nel fegato e nella mucosa intestinale; i suoi picchi si verificano a 1,5 ore dopo la somministrazione endovenosa e a 2,8 ore dopo quella intramuscolare. L’emivita terminale dei folati ridotti totali è riportata come 6,2 ore.
• Eliminazione: l’emivita è di 32–35 minuti per la forma L attiva e di 352–485 minuti per la forma D inattiva. L’emivita terminale del metabolita attivo è di circa 6 ore; l’80–90% viene escreto nelle urine (come 5- e 10-formiltetraidrofolati inattivi) e il 5–8% nelle feci.

• Compresse, anemia megaloblastica: anemia megaloblastica da carenza di folati.
• Compresse, antagonisti dei folati: per diminuire la tossicità e contrastare l’azione degli antagonisti dell’acido folico come il metotrexato nella terapia citotossica e nel sovradosaggio. Nella terapia citotossica questo viene comunemente definito «salvataggio con calcio folinato».
• Soluzione iniettabile, antagonisti dei folati: per diminuire la tossicità e contrastare l’azione degli antagonisti dell’acido folico come il metotrexato nella terapia citotossica e nel sovradosaggio, negli adulti e nei bambini («salvataggio con calcio folinato»).
• Soluzione iniettabile, con 5-fluorouracile: in associazione con il 5-fluorouracile nella terapia citotossica.

• Ipersensibilità al calcio folinato o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anemia perniciosa o altre anemie megaloblastiche dovute a carenza di vitamina B12.
• Quando viene usato con metotrexato o 5-fluorouracile, si applicano anche le controindicazioni di tali medicinali (vedere i rispettivi RCP, anche per la gravidanza e l’allattamento).

Le reazioni elencate nei due RCP sono per lo più rare. In associazione con il 5-fluorouracile il profilo di sicurezza riflette principalmente la maggiore tossicità del 5-fluorouracile e dipende dal suo schema.

Molto comuni (≥1/10): con 5-fluorouracile (iniezione): insufficienza midollare, compresi casi fatali; mucosite, comprese stomatite e cheilite, con decessi per mucosite; vomito e nausea (schema mensile); diarrea con tossicità di grado elevato e disidratazione, che porta al ricovero ospedaliero e persino al decesso (schema settimanale).

Comuni (≥1/100, <1/10): con 5-fluorouracile (iniezione): eritrodisestesia palmo-plantare.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): febbre dopo la soluzione iniettabile.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): convulsioni e/o sincope (compresse); aumento della frequenza delle crisi nei pazienti epilettici; insonnia, agitazione e depressione dopo dosi elevate; disturbi gastrointestinali dopo dosi elevate (iniezione).

Molto rari (<1/10.000): reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattoidi e anafilattiche (e shock anafilattico), e orticaria.

Non nota: ipersensibilità, orticaria e piressia (compresse); iperammoniemia (con 5-fluorouracile, iniezione).

Sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, alcuni fatali, in pazienti trattati con levofolinato (la forma L attiva del calcio folinato) in associazione con altri agenti noti per essere associati a questi disturbi; non si può escludere un contributo del levofolinato.

• Antagonisti dell’acido folico (ad esempio cotrimossazolo, pirimetamina, metotrexato, antibiotici con effetto antifolico): il loro effetto può essere ridotto o completamente neutralizzato dal calcio folinato se le dosi raccomandate non vengono rispettate.
• Antiepilettici (fenobarbital, primidone, fenitoina, succinimidi): il calcio folinato può indebolirne l’effetto e aumentare la frequenza delle crisi nei pazienti epilettici, perché i livelli plasmatici degli antiepilettici induttori enzimatici diminuiscono quando i folati ne aumentano il metabolismo epatico come cofattori.
• Cloramfenicolo con acido folico: nei pazienti con carenza di folati, l’assunzione di entrambi insieme può antagonizzare la risposta ematopoietica all’acido folico.
• 5-Fluorouracile: il calcio folinato può aumentare sia l’efficacia sia la tossicità del 5-fluorouracile.
• Alimenti: le compresse possono essere assunte a digiuno o dopo i pasti, sebbene gli studi di biodisponibilità siano stati condotti solo dopo i pasti.

Il calcio folinato viene usato con metotrexato o 5-fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale. Le compresse si assumono per via orale. La soluzione iniettabile viene somministrata solo per iniezione intramuscolare o endovenosa e non viene mai somministrata per via intratecale.

Compresse (15 mg)

• Anemia megaloblastica da carenza di folati: il trattamento orale più comune è una compressa da 15 mg al giorno, di solito per 10–15 giorni. La dose massima è di 25 mg, perché l’assorbimento è saturabile.
• Salvataggio dopo metotrexato: il protocollo del metotrexato stabilisce lo schema di salvataggio. Il salvataggio è necessario quando le dosi di metotrexato superano 500 mg/m² di superficie corporea e va preso in considerazione a 100–500 mg/m². Inizia 24 ore dopo l’inizio dell’infusione endovenosa di metotrexato; in generale vengono somministrati 15 mg di acido folinico (circa 10 mg/m²) ogni 6 ore per un totale di 10 dosi.
• Monitoraggio e misure di supporto: la creatinina sierica e i livelli di metotrexato vengono misurati almeno una volta al giorno. L’acido folinico viene continuato finché il livello di metotrexato non è inferiore a 0,05 µmol/l, con una buona idratazione (3 litri al giorno) e alcalinizzazione delle urine a un pH pari o superiore a 7 con bicarbonato di sodio. Si evitano alimenti, bevande e medicinali che aumentano l’acidità urinaria.
• Clearance normale del metotrexato: il livello sierico dovrebbe essere inferiore a 10 µM a 24 ore, inferiore a 1 µM a 48 ore e inferiore a 0,1 µM a 72 ore.
• Ritardo tardivo della clearance (livello ancora superiore a 0,1 µM a 72 ore, o superiore a 0,1 µM a 96 ore): la dose iniziale viene continuata a 15 mg ogni 6 ore finché il livello non è inferiore a 0,05 µM.
• Ritardo precoce della clearance (livello pari o superiore a 10 µM a 24 ore o pari o superiore a 1 µM a 48 ore, oppure un aumento della creatinina sierica del 100% o più a 24 ore): si raccomanda il calcio folinato per via endovenosa (vedere l’RCP dell’iniezione). Deve essere somministrato per via parenterale anche in caso di tossicità gastrointestinale, nausea o vomito.
• Antidoto di altri antagonisti dei folati: per il trimetrexato, il calcio folinato viene somministrato ogni giorno durante il trattamento e per 72 ore dopo l’ultima dose, per via orale in quattro dosi da 20 mg/m² a intervalli uguali, adattate alla tossicità ematologica; in caso di sovradosaggio di trimetrexato si consiglia il folinato per via endovenosa. Per la tossicità da trimetoprim, 7,5 mg al giorno per via orale dopo la sospensione del trimetoprim fino alla normalizzazione dell’emocromo. Per la pirimetamina ad alte dosi o a basse dosi prolungate, da 7,5 mg a 45 mg al giorno in base agli emocromi; poiché l’assorbimento si satura oltre i 25 mg, in questi casi è consigliabile la via parenterale.

Soluzione iniettabile (10 mg/ml)

• Modo di somministrazione: solo per via intramuscolare o endovenosa. Non si iniettano per via endovenosa più di 160 mg al minuto, a causa del contenuto di calcio. Per l’infusione endovenosa può essere diluita con soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o di glucosio al 5%.
• Salvataggio dopo metotrexato: il salvataggio deve essere somministrato per via parenterale nei pazienti con sindromi da malassorbimento o altri disturbi gastrointestinali in cui l’assorbimento enterale non è assicurato; le dosi superiori a 25–50 mg vengono somministrate per via parenterale perché l’assorbimento enterale è saturabile. Il salvataggio è necessario con dosi di metotrexato superiori a 500 mg/m² e va preso in considerazione a 100–500 mg/m². La dose e la durata dipendono principalmente dal tipo e dalla dose della terapia con metotrexato, dalla comparsa di tossicità e dalla capacità individuale di escrezione del metotrexato. Di norma, la prima dose è di 15 mg (6–12 mg/m²), somministrata 12–24 ore (al massimo 24 ore) dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato, e la stessa dose viene ripetuta ogni 6 ore per 72 ore. Dopo diverse dosi parenterali, il trattamento può passare alla forma orale.
• Misure di supporto: un’elevata diuresi e l’alcalinizzazione delle urine, per assicurare una rapida escrezione del metotrexato, sono parte integrante del salvataggio, e la funzione renale viene monitorata con la creatinina sierica giornaliera. Il livello residuo di metotrexato viene misurato 48 ore dopo l’inizio dell’infusione. Se è pari o superiore a 0,5 µmol/l, viene somministrato calcio folinato aggiuntivo ogni 6 ore per 48 ore o finché il livello non è inferiore a 0,05 µmol/l: 15 mg/m² a 0,5 µmol/l o più, 100 mg/m² a 1,0 µmol/l o più e 200 mg/m² a 2,0 µmol/l o più.
• Con 5-fluorouracile: vengono usati diversi schemi e dosi e nessuno ha dimostrato di essere il migliore. L’RCP fornisce questi esempi dal trattamento del cancro colorettale avanzato o metastatico negli adulti e nei pazienti anziani (non ci sono dati nei bambini):
  • Bimensile: 200 mg/m² per infusione endovenosa in 2 ore, con un bolo di 5-fluorouracile di 400 mg/m² e un’infusione di 22 ore di 5-fluorouracile (600 mg/m²) per 2 giorni consecutivi, ogni 2 settimane nei giorni 1 e 2 (vedere l’RCP per l’ordine di somministrazione).
  • Settimanale: 20 mg/m² come bolo endovenoso, oppure 200–500 mg/m² per infusione endovenosa in 2 ore, seguiti da 5-fluorouracile 500 mg/m² come bolo a metà o alla fine dell’infusione.
  • Mensile: 20 mg/m² come bolo endovenoso, oppure 200–500 mg/m² per infusione in 2 ore, seguiti da 5-fluorouracile 425 o 370 mg/m² come bolo per 5 giorni consecutivi.
  • La dose di 5-fluorouracile e l’intervallo libero da trattamento possono dover essere adeguati alle condizioni del paziente, alla risposta e alla tossicità dose-limitante; la dose di calcio folinato non deve essere ridotta. Il numero di cicli è lasciato al medico.
• Antidoto di altri antagonisti dei folati: per il trimetrexato, 20 mg/m² per via endovenosa in 5–10 minuti ogni 6 ore (80 mg/m² al giorno), oppure per via orale in quattro dosi da 20 mg/m² a intervalli uguali, durante il trattamento e per 72 ore dopo l’ultima dose; per il sovradosaggio di trimetrexato (possibilmente superiore a 90 mg/m² senza calcio folinato), 40 mg/m² per via endovenosa ogni 6 ore per 3 giorni dopo la sospensione del trimetrexato. Per il trimetoprim, 3–10 mg al giorno per via endovenosa fino al recupero dell’emocromo. Per la pirimetamina, 5–50 mg al giorno in concomitanza, in base agli emocromi periferici.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: una compromissione renale preesistente o indotta dal metotrexato può ritardare l’escrezione del metotrexato e può aumentare la necessità di dosi più elevate o di un uso più prolungato di calcio folinato.
• Bambini: l’iniezione è indicata per il salvataggio dopo metotrexato e per il sovradosaggio negli adulti e nei bambini; non ci sono dati sul suo uso con il 5-fluorouracile nei bambini.

Nessun uso intratecale

La soluzione iniettabile deve essere somministrata solo per iniezione intramuscolare o endovenosa e non deve essere somministrata per via intratecale. Si sono verificati decessi quando l’acido folinico è stato somministrato per via intratecale dopo un sovradosaggio intratecale di metotrexato.

Supervisione e anemia

• Il calcio folinato può essere usato con metotrexato (e, per l’iniezione, con 5-fluorouracile) solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale.
• Può mascherare l’anemia perniciosa e altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
• Molti medicinali citotossici che inibiscono la sintesi del DNA, direttamente o indirettamente (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina), causano macrocitosi. Questa macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

Epilessia

Nei pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone o succinimidi, le crisi possono diventare più frequenti perché i livelli plasmatici dell’antiepilettico diminuiscono. Durante il trattamento con calcio folinato e dopo la sua sospensione si raccomandano il monitoraggio clinico, eventualmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’aggiustamento della dose dell’antiepilettico.

Salvataggio dopo metotrexato

• Il calcio folinato non ha effetto sulla tossicità non ematologica del metotrexato, come il danno renale o la precipitazione del metabolita nel rene. I pazienti con eliminazione ritardata del metotrexato possono sviluppare insufficienza renale reversibile e altre tossicità correlate al metotrexato.
• Le dosi eccessive di calcio folinato devono essere evitate perché possono compromettere l’attività antitumorale del metotrexato, soprattutto nei tumori del sistema nervoso centrale, dove il calcio folinato si accumula dopo trattamenti ripetuti.
• Un sovradosaggio accidentale di un antagonista dei folati come il metotrexato è un’emergenza medica. Quanto più lungo è l’intervallo tra il metotrexato e il salvataggio con calcio folinato, tanto meno efficace è il calcio folinato nel contrastare la tossicità.
• La creatinina sierica e il metotrexato vengono monitorati almeno una volta al giorno e il pH urinario viene mantenuto a 7,0 o più in caso di sovradosaggio di metotrexato o escrezione ritardata. Se compaiono anomalie di laboratorio o tossicità clinica, si considera la possibilità che il paziente assuma altri medicinali che interagiscono con il metotrexato (ad esempio interferendo con la sua eliminazione o con il legame all’albumina).

Associazione con il 5-fluorouracile

• Il calcio folinato può aumentare la tossicità del 5-fluorouracile, in particolare nei pazienti anziani e debilitati. I segni più frequenti sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono limitare la dose. Se compare tossicità nell’associazione, la dose di 5-fluorouracile deve essere ridotta più di quanto lo sarebbe per il solo 5-fluorouracile.
• L’associazione non viene iniziata né continuata nei pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, finché tutti i sintomi non sono completamente scomparsi.
• La diarrea può segnalare tossicità gastrointestinale e un rapido peggioramento clinico che porta al decesso. I pazienti con diarrea vengono monitorati attentamente finché non è completamente scomparsa, e in caso di diarrea e/o stomatite la dose di 5-fluorouracile viene ridotta finché i sintomi non sono completamente scomparsi.
• Nei pazienti anziani e in quelli che hanno avuto una precedente radioterapia si raccomanda una dose iniziale ridotta di 5-fluorouracile.
• Il calcio folinato non deve essere miscelato con il 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa. I livelli di calcio vengono monitorati e, se sono bassi, si somministra calcio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Le dichiarazioni seguenti provengono dall’RCP delle compresse. L’RCP dell’iniezione rimanda agli RCP del metotrexato e del 5-fluorouracile per il loro uso in gravidanza e durante l’allattamento.

• Gravidanza: non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva; non vi è alcuna indicazione che l’acido folico causi danni in gravidanza. Il metotrexato deve essere somministrato in gravidanza solo per indicazioni rigorose, valutando il beneficio per la madre rispetto al rischio per il feto. Se il metotrexato o un altro antagonista dei folati deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento, non vi sono limiti all’uso di calcio folinato per ridurre la tossicità o contrastare gli effetti. Gli RCP di tali medicinali devono essere consultati.
• Allattamento: non è noto se il calcio folinato passi nel latte materno. Può essere usato durante l’allattamento quando necessario per le indicazioni terapeutiche.
• Fertilità: il calcio folinato è un intermedio del metabolismo dell’acido folico ed è presente naturalmente nell’organismo. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali.

Eccipienti

• Lattosio (compresse): ogni compressa contiene 114 mg di lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Le compresse contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè sono essenzialmente prive di sodio.
• Sodio (iniezione): ogni ml contiene 0,14 mmol (3,22 mg) di sodio. Un flaconcino da 5 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg), un flaconcino da 10 ml 32,2 mg, un flaconcino da 20 ml 64,4 mg, un flaconcino da 30 ml 96,6 mg e un flaconcino da 50 ml 161 mg di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Non vi è alcuna evidenza che il calcio folinato influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (RCP delle compresse).

• Compresse: non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Sono confezionate in blister di PVC/alluminio, in confezioni da 10.
• Soluzione iniettabile: conservare in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale, e trattarla come un prodotto a catena del freddo. Non usare dopo la data di scadenza. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Compresse: 2 anni.
• Soluzione iniettabile: 2 anni nei flaconcini non aperti. Il flaconcino è monouso e l’eventuale soluzione residua viene eliminata immediatamente dopo il primo utilizzo. Diluita con soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% o di glucosio al 5%, la soluzione diluita era fisicamente e chimicamente stabile per 72 ore a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico, viene usata immediatamente dopo la diluizione; l’RCP fornisce ulteriori condizioni d’uso.

Solo su prescrizione medica (Rx). Quando viene usato con metotrexato o 5-fluorouracile, viene usato solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale. Le compresse da 15 mg si assumono a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione. La soluzione iniettabile viene somministrata per iniezione intramuscolare o endovenosa dal personale sanitario, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C. Non deve mai essere somministrata per via intratecale.