Фолиниевая кислота

Кальция фолинат — кальциевая соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты (фолиниевой кислоты). Это активный метаболит фолата и необходимый кофермент в синтезе нуклеиновых кислот во время цитотоксической химиотерапии. Это рацемат, в котором L-форма (L-5-формилтетрагидрофолат) является активным энантиомером.

Механизм действия

• Спасение от антагонистов фолатов: кальция фолинат и антагонисты фолатов, такие как метотрексат, используют один и тот же мембранный белок-переносчик и конкурируют за транспорт в клетки, что способствует выведению антагониста из них. Кальция фолинат также защищает клетки, восполняя пул восстановленных фолатов: это предварительно восстановленный источник тетрагидрофолата, поэтому он обходит блок, вызванный антагонистом, и обеспечивает различные коферментные формы фолиевой кислоты.
• Модуляция действия 5-фторурацила: 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу — ключевой фермент синтеза пиримидинов. Кальция фолинат повышает внутриклеточный пул фолатов, что стабилизирует комплекс 5-фторурацил–тимидилатсинтаза и усиливает ингибирование и цитотоксическую активность.
• Резистентность: резистентность к метотрексату, вызванная сниженным мембранным транспортом, означает также резистентность к спасательной терапии фолиниевой кислотой, поскольку обе используют одну и ту же транспортную систему.

Фармакокинетика

• Всасывание: после приёма внутрь максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2 часа. Всасывание быстрое, но насыщаемое при дозах выше 25 мг; биодоступность составляет 97 % для 25 мг, 75 % для 50 мг и 37 % для 100 мг. После внутримышечного введения водного раствора системная доступность сопоставима с таковой при внутривенном введении, при более низкой пиковой концентрации.
• Распределение: объём распределения общих фолатов после приёма внутрь 25 мг составляет 44 л. Пиковые концентрации исходного вещества в сыворотке наблюдаются через 10 минут после внутривенного и через 28 минут после внутримышечного введения. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-форма. Фолат концентрируется в печени и спинномозговой жидкости и распределяется во все ткани организма.
• Метаболизм: основным продуктом метаболизма является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, образующаяся главным образом в печени и слизистой оболочке кишечника; её пиковые концентрации наблюдаются через 1,5 часа после внутривенного и через 2,8 часа после внутримышечного введения. Терминальный период полувыведения общих восстановленных фолатов, по сообщениям, составляет 6,2 часа.
• Выведение: период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной D-формы. Терминальный период полувыведения активного метаболита составляет около 6 часов; 80–90 % выводится с мочой (в виде неактивных 5- и 10-формилтетрагидрофолатов) и 5–8 % — с калом.

• Таблетки, мегалобластная анемия: мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолатов.
• Таблетки, антагонисты фолатов: для снижения токсичности и противодействия эффекту антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии и при передозировке. При цитотоксической терапии это обычно называют «спасательной терапией кальция фолинатом».
• Раствор для инъекций, антагонисты фолатов: для снижения токсичности и противодействия эффекту антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей («спасательная терапия кальция фолинатом»).
• Раствор для инъекций, с 5-фторурацилом: в комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

• Гиперчувствительность к кальция фолинату или к любому из вспомогательных веществ.
• Пернициозная анемия или другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина B12.
• При применении с метотрексатом или 5-фторурацилом действуют также противопоказания этих препаратов (см. их SmPC, в том числе в отношении беременности и грудного вскармливания).

Реакции, перечисленные в двух SmPC, в основном редкие. При комбинации с 5-фторурацилом профиль безопасности главным образом отражает повышенную токсичность 5-фторурацила и зависит от его схемы.

Очень частые (≥1/10): с 5-фторурацилом (инъекция): недостаточность костного мозга, включая случаи со смертельным исходом; мукозит, включая стоматит и хейлит, со смертельными исходами от мукозита; рвота и тошнота (ежемесячная схема); диарея с высокой степенью токсичности и обезвоживанием, приводящая к госпитализации и даже к смерти (еженедельная схема).

Частые (≥1/100 до <1/10): с 5-фторурацилом (инъекция): ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лихорадка после введения раствора для инъекций.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): судороги и/или обморок (таблетки); учащение приступов у пациентов с эпилепсией; бессонница, возбуждение и депрессия после высоких доз; желудочно-кишечные нарушения после высоких доз (инъекция).

Очень редкие (<1/10 000): аллергические реакции, включая анафилактоидные и анафилактические реакции (и анафилактический шок), и крапивница.

Частота неизвестна: гиперчувствительность, крапивница и пирексия (таблетки); гипераммониемия (с 5-фторурацилом, инъекция).

Сообщалось о случаях синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них со смертельным исходом, у пациентов, получавших левофолинат (активную L-форму кальция фолината) в комбинации с другими средствами, о которых известно, что они связаны с этими нарушениями; вклад левофолината исключить нельзя.

• Антагонисты фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазол, пириметамин, метотрексат, антибиотики с антифолатным действием): их действие может быть снижено или полностью нейтрализовано кальция фолинатом, если не соблюдаются рекомендуемые дозы.
• Противоэпилептические средства (фенобарбитал, примидон, фенитоин, сукцинимиды): кальция фолинат может ослабить их действие и увеличить частоту приступов у пациентов с эпилепсией, поскольку концентрации в плазме противоэпилептических средств, индуцирующих ферменты, снижаются, когда фолаты как кофакторы усиливают их метаболизм в печени.
• Хлорамфеникол с фолиевой кислотой: у пациентов с дефицитом фолатов одновременный приём обоих препаратов может противодействовать кроветворному ответу на фолиевую кислоту.
• 5-Фторурацил: кальция фолинат может повышать как эффективность, так и токсичность 5-фторурацила.
• Пища: таблетки можно принимать натощак или после еды, хотя исследования биодоступности проводились только после еды.

Кальция фолинат применяют с метотрексатом или 5-фторурацилом только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии рака. Таблетки принимают внутрь. Раствор для инъекций вводят только внутримышечно или внутривенно, и его никогда не вводят интратекально.

Таблетки (15 мг)

• Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолатов: наиболее распространённое лечение внутрь — одна таблетка 15 мг в день, обычно в течение 10–15 дней. Максимальная доза составляет 25 мг, поскольку всасывание насыщаемо.
• Спасательная терапия после метотрексата: схему спасательной терапии определяет протокол метотрексата. Спасательная терапия необходима, когда дозы метотрексата превышают 500 мг/м² площади поверхности тела, и её следует рассматривать при 100–500 мг/м². Её начинают через 24 часа после начала внутривенной инфузии метотрексата; как правило, 15 мг фолиниевой кислоты (около 10 мг/м²) назначают каждые 6 часов, всего 10 доз.
• Мониторинг и поддерживающие меры: креатинин сыворотки и концентрации метотрексата измеряют не реже одного раза в сутки. Фолиниевую кислоту продолжают, пока концентрация метотрексата не станет ниже 0,05 мкмоль/л, при хорошей гидратации (3 литра в сутки) и защелачивании мочи до pH 7 или выше бикарбонатом натрия. Продуктов, напитков и лекарственных средств, повышающих кислотность мочи, избегают.
• Нормальный клиренс метотрексата: концентрация в сыворотке должна быть ниже 10 мкМ через 24 часа, ниже 1 мкМ через 48 часов и ниже 0,1 мкМ через 72 часа.
• Поздняя задержка клиренса (концентрация всё ещё выше 0,1 мкМ через 72 часа или выше 0,1 мкМ через 96 часов): начальную дозу продолжают — 15 мг каждые 6 часов, пока концентрация не станет ниже 0,05 мкМ.
• Ранняя задержка клиренса (концентрация 10 мкМ или выше через 24 часа или 1 мкМ или выше через 48 часов, либо повышение креатинина сыворотки на 100 % или более через 24 часа): рекомендуется внутривенное введение кальция фолината (см. SmPC инъекционной формы). Его следует вводить также парентерально при желудочно-кишечной токсичности, тошноте или рвоте.
• Антидот при действии других антагонистов фолатов: при применении триметрексата кальция фолинат назначают ежедневно во время лечения и в течение 72 часов после последней дозы внутрь четырьмя дозами по 20 мг/м² через равные промежутки времени с коррекцией по гематологической токсичности; при передозировке триметрексата рекомендуется внутривенный фолинат. При токсичности триметоприма — 7,5 мг в сутки внутрь после отмены триметоприма, пока анализ крови не нормализуется. При высоких дозах или длительном приёме низких доз пириметамина — от 7,5 мг до 45 мг в сутки в зависимости от анализов крови; поскольку всасывание насыщается при дозах выше 25 мг, в этих случаях целесообразен парентеральный путь.

Раствор для инъекций (10 мг/мл)

• Способ введения: только внутримышечно или внутривенно. Внутривенно вводят не более 160 мг в минуту из-за содержания кальция. Для внутривенной инфузии его можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.
• Спасательная терапия после метотрексата: спасательную терапию необходимо проводить парентерально у пациентов с синдромами мальабсорбции или другими желудочно-кишечными нарушениями, при которых энтеральное всасывание не гарантировано; дозы выше 25–50 мг вводят парентерально, поскольку энтеральное всасывание насыщаемо. Спасательная терапия необходима при дозах метотрексата выше 500 мг/м² и её следует рассматривать при 100–500 мг/м². Доза и продолжительность зависят главным образом от типа и дозы терапии метотрексатом, появления токсичности и индивидуальной способности выводить метотрексат. Как правило, первая доза составляет 15 мг (6–12 мг/м²), вводится через 12–24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата, и ту же дозу повторяют каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных доз лечение можно перевести на пероральную форму.
• Поддерживающие меры: высокий диурез и защелачивание мочи для обеспечения быстрого выведения метотрексата — неотъемлемая часть спасательной терапии, а функцию почек контролируют по ежедневному определению креатинина сыворотки. Остаточную концентрацию метотрексата измеряют через 48 часов после начала инфузии. Если она составляет 0,5 мкмоль/л или выше, дополнительно вводят кальция фолинат каждые 6 часов в течение 48 часов или до тех пор, пока концентрация не станет ниже 0,05 мкмоль/л: 15 мг/м² при 0,5 мкмоль/л или выше, 100 мг/м² при 1,0 мкмоль/л или выше и 200 мг/м² при 2,0 мкмоль/л или выше.
• С 5-фторурацилом: используют разные схемы и дозы, и ни одна из них не показала себя лучшей. SmPC приводит следующие примеры из лечения распространённого или метастатического колоректального рака у взрослых и пожилых пациентов (данных у детей нет):
  • Раз в две недели: 200 мг/м² внутривенной инфузией в течение 2 часов, с болюсом 5-фторурацила 400 мг/м² и 22-часовой инфузией 5-фторурацила (600 мг/м²) в течение 2 последовательных дней, каждые 2 недели в дни 1 и 2 (порядок введения см. в SmPC).
  • Еженедельно: 20 мг/м² внутривенным болюсом или 200–500 мг/м² внутривенной инфузией в течение 2 часов, затем 5-фторурацил 500 мг/м² болюсом в середине или в конце инфузии.
  • Ежемесячно: 20 мг/м² внутривенным болюсом или 200–500 мг/м² инфузией в течение 2 часов, затем 5-фторурацил 425 или 370 мг/м² болюсом в течение 5 последовательных дней.
  • Дозу 5-фторурацила и интервал без лечения, возможно, потребуется корректировать с учётом состояния пациента, ответа и дозолимитирующей токсичности; дозу кальция фолината снижать не нужно. Число циклов остаётся на усмотрение врача.
• Антидот при действии других антагонистов фолатов: при применении триметрексата — 20 мг/м² внутривенно в течение 5–10 минут каждые 6 часов (80 мг/м² в сутки) или внутрь четырьмя дозами по 20 мг/м² через равные промежутки времени, во время лечения и в течение 72 часов после последней дозы; при передозировке триметрексата (возможно, выше 90 мг/м² без кальция фолината) — 40 мг/м² внутривенно каждые 6 часов в течение 3 дней после отмены триметрексата. При применении триметоприма — 3–10 мг в сутки внутривенно до восстановления анализа крови. При применении пириметамина — 5–50 мг в сутки одновременно с ним, исходя из анализов периферической крови.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: ранее существовавшая или вызванная метотрексатом почечная недостаточность может задерживать выведение метотрексата и может повышать потребность в более высоких дозах или более длительном применении кальция фолината.
• Дети: инъекция показана для спасательной терапии после метотрексата и при передозировке у взрослых и детей; данных о её применении с 5-фторурацилом у детей нет.

Интратекальное применение исключено

Раствор для инъекций необходимо вводить только внутримышечно или внутривенно, и его нельзя вводить интратекально. Были случаи смерти, когда фолиниевую кислоту вводили интратекально после интратекальной передозировки метотрексата.

Наблюдение и анемия

• Кальция фолинат можно применять с метотрексатом (а для инъекции — с 5-фторурацилом) только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии рака.
• Он может маскировать пернициозную анемию и другие анемии, вызванные дефицитом витамина B12.
• Многие цитотоксические препараты, прямо или косвенно ингибирующие синтез ДНК (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин), вызывают макроцитоз. Этот макроцитоз не следует лечить фолиниевой кислотой.

Эпилепсия

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон или сукцинимиды, приступы могут участиться, поскольку концентрации противоэпилептического средства в плазме снижаются. Во время лечения кальция фолинатом и после его прекращения рекомендуются клиническое наблюдение, возможно, контроль концентраций в плазме и при необходимости коррекция дозы противоэпилептического средства.

Спасательная терапия после метотрексата

• Кальция фолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, такую как поражение почек или осаждение метаболита в почках. У пациентов с замедленным выведением метотрексата может развиться обратимая почечная недостаточность и другие виды токсичности, связанные с метотрексатом.
• Следует избегать чрезмерных доз кальция фолината, поскольку они могут ухудшить противоопухолевую активность метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, где кальция фолинат накапливается после повторного лечения.
• Случайная передозировка антагониста фолатов, такого как метотрексат, является неотложным медицинским состоянием. Чем больше интервал между метотрексатом и спасательной терапией кальция фолинатом, тем менее эффективно кальция фолинат противодействует токсичности.
• Креатинин сыворотки и метотрексат контролируют не реже одного раза в сутки, а pH мочи при передозировке метотрексата или замедленном выведении поддерживают на уровне 7,0 или выше. При появлении лабораторных отклонений или клинической токсичности рассматривают возможность того, что пациент принимает другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, нарушающие его выведение или связывание с альбумином).

Комбинация с 5-фторурацилом

• Кальция фолинат может повышать токсичность 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частые признаки — лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут ограничивать дозу. Если при комбинации возникает токсичность, дозу 5-фторурацила необходимо снижать сильнее, чем при применении одного 5-фторурацила.
• Комбинацию не начинают и не продолжают у пациентов с симптомами желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока все симптомы полностью не исчезнут.
• Диарея может свидетельствовать о желудочно-кишечной токсичности и быстром клиническом ухудшении, приводящем к смерти. За пациентами с диареей тщательно наблюдают, пока она полностью не прекратится, а при диарее и/или стоматите дозу 5-фторурацила снижают, пока симптомы полностью не исчезнут.
• У пожилых пациентов и у тех, кто ранее получал лучевую терапию, рекомендуется сниженная начальная доза 5-фторурацила.
• Кальция фолинат нельзя смешивать с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии. Концентрации кальция контролируют, и при их снижении вводят кальций.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Приведённые ниже утверждения взяты из SmPC таблеток. SmPC инъекции отсылает к SmPC метотрексата и 5-фторурацила в отношении их применения при беременности и грудном вскармливании.

• Беременность: адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет, а исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности; нет данных о том, что фолиевая кислота причиняет вред при беременности. Метотрексат следует назначать при беременности только по строгим показаниям, взвешивая пользу для матери и риск для плода. Если метотрексат или другой антагонист фолатов необходимо назначить при беременности или грудном вскармливании, ограничений на применение кальция фолината для снижения токсичности или противодействия эффектам нет. Следует обратиться к SmPC этих препаратов.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Его можно применять во время грудного вскармливания, когда это необходимо по терапевтическим показаниям.
• Фертильность: кальция фолинат является промежуточным продуктом метаболизма фолиевой кислоты и естественным образом присутствует в организме. Исследований фертильности на животных не проводилось.

Вспомогательные вещества

• Лактоза (таблетки): каждая таблетка содержит 114 мг лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать его не следует. Таблетки содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержат натрия.
• Натрий (инъекция): каждый мл содержит 0,14 ммоль (3,22 мг) натрия. Флакон 5 мл содержит менее 1 ммоль (23 мг), флакон 10 мл — 32,2 мг, флакон 20 мл — 64,4 мг, флакон 30 мл — 96,6 мг и флакон 50 мл — 161 мг натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Нет данных о том, что кальция фолинат влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами (SmPC таблеток).

• Таблетки: не хранить при температуре выше 30 °C. Выпускаются в блистерах ПВХ/алюминий, в упаковках по 10 штук.
• Раствор для инъекций: хранить в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной упаковке и обращаться с ним как с препаратом холодовой цепи. Не использовать после истечения срока годности. О хранении после разведения см. «Срок годности».

• Таблетки: 2 года.
• Раствор для инъекций: 2 года в невскрытых флаконах. Флакон предназначен для однократного применения, а оставшийся раствор выбрасывают сразу после первого использования. При разведении раствором натрия хлорида 0,9 % или раствором глюкозы 5 % для инфузий полученный раствор был физически и химически стабилен в течение 72 часов при комнатной температуре (ниже 25 °C). С микробиологической точки зрения его используют сразу после разведения; SmPC приводит дальнейшие условия использования.

Только по рецепту (Rx). При применении с метотрексатом или 5-фторурацилом его применяют только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии рака. Таблетки по 15 мг принимают дома, поэтому их отпускают пациенту или лечащей клинике по рецепту. Раствор для инъекций вводит медицинский персонал внутримышечно или внутривенно, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C. Его никогда нельзя вводить интратекально.