Kwas folinowy

Folinian wapnia jest solą wapniową kwasu 5-formylotetrahydrofoliowego (kwasu folinowego). Jest aktywnym metabolitem folianu i niezbędnym koenzymem w syntezie kwasów nukleinowych podczas chemioterapii cytotoksycznej. Jest racematem, w którym forma L (L-5-formylotetrahydrofolian) jest aktywnym enancjomerem.

Mechanizm działania

• Ratowanie przed antagonistami folianów: folinian wapnia i antagoniści folianów, tacy jak metotreksat, korzystają z tego samego błonowego białka transportowego i konkurują o transport do komórek, co sprzyja usuwaniu antagonisty z komórek. Folinian wapnia chroni też komórki, uzupełniając pulę zredukowanych folianów: jest wstępnie zredukowanym źródłem tetrahydrofolianu, dzięki czemu omija blokadę wywołaną przez antagonistę i dostarcza różnych koenzymatycznych postaci kwasu foliowego.
• Modulacja 5-fluorouracylu: 5-fluorouracyl hamuje syntazę tymidylanową, kluczowy enzym syntezy pirymidyn. Folinian wapnia zwiększa wewnątrzkomórkową pulę folianów, co stabilizuje kompleks 5-fluorouracyl–syntaza tymidylanowa oraz zwiększa hamowanie i aktywność cytotoksyczną.
• Oporność: oporność na metotreksat spowodowana zmniejszonym transportem błonowym oznacza również oporność na terapię ratunkową kwasem folinowym, ponieważ oba korzystają z tego samego systemu transportu.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 2 godzinach. Wchłanianie jest szybkie, ale ulega wysyceniu powyżej 25 mg; biodostępność wynosi 97% dla 25 mg, 75% dla 50 mg i 37% dla 100 mg. Po wstrzyknięciu domięśniowym roztworu wodnego dostępność ogólnoustrojowa jest porównywalna z podaniem dożylnym, przy niższym stężeniu maksymalnym.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji folianów całkowitych po dawce doustnej 25 mg wynosi 44 l. Maksymalne stężenia substancji macierzystej w surowicy występują 10 minut po podaniu dożylnym i 28 minut po podaniu domięśniowym. Nieaktywny izomer D występuje w wyższym stężeniu niż forma L. Foliany gromadzą się w wątrobie i płynie mózgowo-rdzeniowym, z dystrybucją do wszystkich tkanek organizmu.
• Metabolizm: głównym produktem przemiany jest kwas 5-metylotetrahydrofoliowy, powstający głównie w wątrobie i błonie śluzowej jelit; jego maksymalne stężenia występują po 1,5 godziny po podaniu dożylnym i po 2,8 godziny po podaniu domięśniowym. Końcowy okres półtrwania całkowitych zredukowanych folianów podawany jest jako 6,2 godziny.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi 32–35 minut dla aktywnej formy L i 352–485 minut dla nieaktywnej formy D. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 6 godzin; 80–90% jest wydalane z moczem (jako nieaktywne 5- i 10-formylotetrahydrofoliany), a 5–8% z kałem.

• Tabletki, niedokrwistość megaloblastyczna: niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianów.
• Tabletki, antagoniści folianów: w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania działaniu antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat, w leczeniu cytotoksycznym oraz w przedawkowaniu. W leczeniu cytotoksycznym nazywa się to zwykle „terapią ratunkową folinianem wapnia”.
• Roztwór do wstrzykiwań, antagoniści folianów: w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania działaniu antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat, w leczeniu cytotoksycznym oraz w przedawkowaniu, u dorosłych i dzieci („terapia ratunkowa folinianem wapnia”).
• Roztwór do wstrzykiwań, z 5-fluorouracylem: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym.

• Nadwrażliwość na folinian wapnia lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niedokrwistość złośliwa lub inne niedokrwistości megaloblastyczne spowodowane niedoborem witaminy B12.
• Przy stosowaniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem obowiązują także przeciwwskazania dotyczące tych leków (patrz ich SmPC, w tym dotyczące ciąży i karmienia piersią).

Reakcje wymienione w obu SmPC są w większości rzadkie. W skojarzeniu z 5-fluorouracylem profil bezpieczeństwa odzwierciedla głównie zwiększoną toksyczność 5-fluorouracylu i zależy od jego schematu.

Bardzo częste (≥1/10): z 5-fluorouracylem (wstrzyknięcie): niewydolność szpiku kostnego, w tym przypadki zakończone zgonem; zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej i zapalenie warg, ze zgonami z powodu zapalenia błon śluzowych; wymioty i nudności (schemat miesięczny); biegunka z toksycznością wysokiego stopnia i odwodnieniem, prowadząca do hospitalizacji, a nawet zgonu (schemat tygodniowy).

Częste (≥1/100 do <1/10): z 5-fluorouracylem (wstrzyknięcie): erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): gorączka po podaniu roztworu do wstrzykiwań.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): drgawki i (lub) omdlenie (tabletki); zwiększona częstość napadów u pacjentów z padaczką; bezsenność, pobudzenie i depresja po dużych dawkach; zaburzenia żołądkowo-jelitowe po dużych dawkach (wstrzyknięcie).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): reakcje alergiczne, w tym reakcje rzekomoanafilaktyczne i anafilaktyczne (oraz wstrząs anafilaktyczny), i pokrzywka.

Częstość nieznana: nadwrażliwość, pokrzywka i gorączka (tabletki); hiperamonemia (z 5-fluorouracylem, wstrzyknięcie).

Zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, niektóre zakończone zgonem, u pacjentów otrzymujących lewofolinian (aktywną formę L folinianu wapnia) w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wiążą się z tymi zaburzeniami; nie można wykluczyć udziału lewofolinianu.

• Antagoniści kwasu foliowego (na przykład kotrimoksazol, pirymetamina, metotreksat, antybiotyki o działaniu przeciwfolianowym): ich działanie może zostać zmniejszone lub całkowicie zniesione przez folinian wapnia, jeśli nie przestrzega się zalecanych dawek.
• Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, prymidon, fenytoina, sukcynimidy): folinian wapnia może osłabiać ich działanie i zwiększać częstość napadów u pacjentów z padaczką, ponieważ stężenia w osoczu leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy zmniejszają się, gdy foliany jako kofaktory nasilają ich metabolizm w wątrobie.
• Chloramfenikol z kwasem foliowym: u pacjentów z niedoborem folianów jednoczesne przyjmowanie obu może antagonizować odpowiedź hematopoetyczną na kwas foliowy.
• 5-Fluorouracyl: folinian wapnia może zwiększać zarówno skuteczność, jak i toksyczność 5-fluorouracylu.
• Pokarm: tabletki można przyjmować na czczo lub po posiłkach, chociaż badania biodostępności przeprowadzono wyłącznie po posiłkach.

Folinian wapnia stosuje się z metotreksatem lub 5-fluorouracylem wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów. Tabletki przyjmuje się doustnie. Roztwór do wstrzykiwań podaje się wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym i nigdy nie podaje się go dokanałowo.

Tabletki (15 mg)

• Niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianów: najczęstszym leczeniem doustnym jest jedna tabletka 15 mg dziennie, zwykle przez 10–15 dni. Dawka maksymalna wynosi 25 mg, ponieważ wchłanianie ulega wysyceniu.
• Terapia ratunkowa po metotreksacie: schemat terapii ratunkowej określa protokół metotreksatu. Terapia ratunkowa jest konieczna, gdy dawki metotreksatu przekraczają 500 mg/m² powierzchni ciała, i należy ją rozważyć przy dawkach 100–500 mg/m². Rozpoczyna się ją 24 godziny po rozpoczęciu dożylnego wlewu metotreksatu; zazwyczaj podaje się 15 mg kwasu folinowego (około 10 mg/m²) co 6 godzin, łącznie 10 dawek.
• Monitorowanie i leczenie wspomagające: stężenie kreatyniny w surowicy i stężenia metotreksatu mierzy się co najmniej raz na dobę. Kwas folinowy kontynuuje się, aż stężenie metotreksatu spadnie poniżej 0,05 µmol/l, przy dobrym nawodnieniu (3 litry na dobę) i alkalizacji moczu do pH 7 lub wyższego wodorowęglanem sodu. Unika się pokarmów, napojów i leków zwiększających kwasowość moczu.
• Prawidłowy klirens metotreksatu: stężenie w surowicy powinno wynosić poniżej 10 µM po 24 godzinach, poniżej 1 µM po 48 godzinach i poniżej 0,1 µM po 72 godzinach.
• Późne opóźnienie klirensu (stężenie nadal powyżej 0,1 µM po 72 godzinach lub powyżej 0,1 µM po 96 godzinach): dawkę początkową kontynuuje się w ilości 15 mg co 6 godzin, aż stężenie spadnie poniżej 0,05 µM.
• Wczesne opóźnienie klirensu (stężenie 10 µM lub więcej po 24 godzinach albo 1 µM lub więcej po 48 godzinach, lub wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 100% lub więcej po 24 godzinach): zaleca się dożylny folinian wapnia (patrz SmPC postaci do wstrzykiwań). Należy go również podawać pozajelitowo w przypadku toksyczności żołądkowo-jelitowej, nudności lub wymiotów.
• Antidotum w przypadku innych antagonistów folianów: w przypadku trimetreksatu folinian wapnia podaje się codziennie podczas leczenia i przez 72 godziny po ostatniej dawce, doustnie w czterech dawkach po 20 mg/m² w równych odstępach, dostosowanych do toksyczności hematologicznej; w przedawkowaniu trimetreksatu zaleca się dożylny folinian. W przypadku toksyczności trimetoprimu 7,5 mg dziennie doustnie po odstawieniu trimetoprimu, aż do normalizacji morfologii krwi. W przypadku pirymetaminy w dużych dawkach lub w małych dawkach przez długi czas — od 7,5 mg do 45 mg dziennie w zależności od morfologii krwi; ponieważ wchłanianie ulega wysyceniu powyżej 25 mg, w takich przypadkach wskazana jest droga pozajelitowa.

Roztwór do wstrzykiwań (10 mg/ml)

• Sposób podawania: wyłącznie domięśniowo lub dożylnie. Dożylnie wstrzykuje się nie więcej niż 160 mg na minutę ze względu na zawartość wapnia. We wlewie dożylnym można go rozcieńczać roztworem chlorku sodu 0,9% lub roztworem glukozy 5%.
• Terapia ratunkowa po metotreksacie: terapię ratunkową należy podawać pozajelitowo u pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, u których wchłanianie jelitowe nie jest zapewnione; dawki powyżej 25–50 mg podaje się pozajelitowo, ponieważ wchłanianie jelitowe ulega wysyceniu. Terapia ratunkowa jest konieczna przy dawkach metotreksatu powyżej 500 mg/m² i należy ją rozważyć przy dawkach 100–500 mg/m². Dawka i czas trwania zależą głównie od rodzaju i dawki leczenia metotreksatem, wystąpienia toksyczności i indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu. Z reguły pierwsza dawka wynosi 15 mg (6–12 mg/m²), podawana 12–24 godziny (najpóźniej po 24 godzinach) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu, a taką samą dawkę powtarza się co 6 godzin przez 72 godziny. Po kilku dawkach pozajelitowych leczenie można zmienić na postać doustną.
• Środki wspomagające: duża diureza i alkalizacja moczu, zapewniające szybkie wydalanie metotreksatu, są integralną częścią terapii ratunkowej, a czynność nerek monitoruje się codziennym oznaczaniem kreatyniny w surowicy. Resztkowe stężenie metotreksatu mierzy się 48 godzin po rozpoczęciu wlewu. Jeśli wynosi ono 0,5 µmol/l lub więcej, podaje się dodatkowy folinian wapnia co 6 godzin przez 48 godzin lub do czasu, aż stężenie spadnie poniżej 0,05 µmol/l: 15 mg/m² przy 0,5 µmol/l lub więcej, 100 mg/m² przy 1,0 µmol/l lub więcej i 200 mg/m² przy 2,0 µmol/l lub więcej.
• Z 5-fluorouracylem: stosuje się różne schematy i dawki i żaden nie okazał się najlepszy. SmPC podaje następujące przykłady z leczenia zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego u dorosłych i osób w podeszłym wieku (brak danych u dzieci):
  • Co dwa tygodnie: 200 mg/m² we wlewie dożylnym przez 2 godziny, z bolusem 5-fluorouracylu 400 mg/m² i 22-godzinnym wlewem 5-fluorouracylu (600 mg/m²) przez 2 kolejne dni, co 2 tygodnie w dniach 1 i 2 (kolejność podawania — patrz SmPC).
  • Co tydzień: 20 mg/m² w bolusie dożylnym lub 200–500 mg/m² we wlewie dożylnym przez 2 godziny, a następnie 5-fluorouracyl 500 mg/m² w bolusie w połowie lub pod koniec wlewu.
  • Co miesiąc: 20 mg/m² w bolusie dożylnym lub 200–500 mg/m² we wlewie przez 2 godziny, a następnie 5-fluorouracyl 425 lub 370 mg/m² w bolusie przez 5 kolejnych dni.
  • Dawkę 5-fluorouracylu i przerwę w leczeniu może być konieczne dostosować do stanu pacjenta, odpowiedzi i toksyczności ograniczającej dawkę; dawki folinianu wapnia nie trzeba zmniejszać. Liczbę cykli pozostawia się lekarzowi.
• Antidotum w przypadku innych antagonistów folianów: w przypadku trimetreksatu 20 mg/m² dożylnie w ciągu 5–10 minut co 6 godzin (80 mg/m² na dobę) lub doustnie w czterech dawkach po 20 mg/m² w równych odstępach, podczas leczenia i przez 72 godziny po ostatniej dawce; w przedawkowaniu trimetreksatu (prawdopodobnie powyżej 90 mg/m² bez folinianu wapnia) 40 mg/m² dożylnie co 6 godzin przez 3 dni po odstawieniu trimetreksatu. W przypadku trimetoprimu 3–10 mg na dobę dożylnie do czasu odzyskania prawidłowej morfologii krwi. W przypadku pirymetaminy 5–50 mg na dobę równolegle z nią, na podstawie morfologii krwi obwodowej.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności nerek: istniejące wcześniej lub wywołane metotreksatem zaburzenia czynności nerek mogą opóźniać wydalanie metotreksatu i mogą zwiększać potrzebę stosowania wyższych dawek lub dłuższego stosowania folinianu wapnia.
• Dzieci: wstrzyknięcie jest wskazane w terapii ratunkowej po metotreksacie i w przedawkowaniu u dorosłych i dzieci; brak danych dotyczących jego stosowania z 5-fluorouracylem u dzieci.

Zakaz podawania dokanałowego

Roztwór do wstrzykiwań musi być podawany wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym i nie wolno go podawać dokanałowo. Zdarzały się zgony, gdy kwas folinowy podano dokanałowo po dokanałowym przedawkowaniu metotreksatu.

Nadzór i niedokrwistość

• Folinian wapnia może być stosowany z metotreksatem (a w przypadku wstrzyknięcia — z 5-fluorouracylem) wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów.
• Może maskować niedokrwistość złośliwą i inne niedokrwistości wynikające z niedoboru witaminy B12.
• Wiele leków cytotoksycznych, które bezpośrednio lub pośrednio hamują syntezę DNA (hydroksymocznik, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina), powoduje makrocytozę. Tej makrocytozy nie wolno leczyć kwasem folinowym.

Padaczka

U pacjentów z padaczką leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem lub sukcynimidami napady mogą występować częściej, ponieważ stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu zmniejszają się. Podczas leczenia folinianem wapnia i po jego zakończeniu zaleca się obserwację kliniczną, ewentualnie monitorowanie stężeń w osoczu oraz, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leku przeciwpadaczkowego.

Terapia ratunkowa po metotreksacie

• Folinian wapnia nie wpływa na toksyczność niehematologiczną metotreksatu, taką jak uszkodzenie nerek lub wytrącanie się metabolitu w nerkach. U pacjentów z opóźnionym wydalaniem metotreksatu może rozwinąć się odwracalna niewydolność nerek i inne działania toksyczne związane z metotreksatem.
• Należy unikać nadmiernych dawek folinianu wapnia, ponieważ mogą one osłabiać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu, zwłaszcza w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego, gdzie folinian wapnia kumuluje się po wielokrotnym leczeniu.
• Przypadkowe przedawkowanie antagonisty folianów, takiego jak metotreksat, jest stanem nagłym. Im dłuższy odstęp między metotreksatem a terapią ratunkową folinianem wapnia, tym mniej skuteczny jest folinian wapnia w przeciwdziałaniu toksyczności.
• Stężenie kreatyniny w surowicy i metotreksatu kontroluje się co najmniej raz na dobę, a pH moczu utrzymuje się na poziomie 7,0 lub wyższym w przedawkowaniu metotreksatu lub opóźnionym wydalaniu. Jeśli pojawią się nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub toksyczność kliniczna, rozważa się możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki wchodzące w interakcje z metotreksatem (na przykład zaburzające jego eliminację lub wiązanie z albuminami).

Skojarzenie z 5-fluorouracylem

• Folinian wapnia może zwiększać toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i osłabionych. Najczęstszymi objawami są leukopenia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. Jeśli w skojarzeniu wystąpi toksyczność, dawkę 5-fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej, niż zrobiono by to w przypadku samego 5-fluorouracylu.
• Skojarzenia nie rozpoczyna się ani nie kontynuuje u pacjentów z objawami toksyczności żołądkowo-jelitowej, bez względu na jej nasilenie, dopóki wszystkie objawy całkowicie nie ustąpią.
• Biegunka może sygnalizować toksyczność żołądkowo-jelitową i szybkie pogorszenie stanu klinicznego prowadzące do zgonu. Pacjentów z biegunką obserwuje się uważnie, dopóki całkowicie nie ustąpi, a przy biegunce i (lub) zapaleniu jamy ustnej dawkę 5-fluorouracylu zmniejsza się, dopóki objawy całkowicie nie ustąpią.
• U pacjentów w podeszłym wieku oraz u tych, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, zaleca się zmniejszoną dawkę początkową 5-fluorouracylu.
• Folinianu wapnia nie wolno mieszać z 5-fluorouracylem w tym samym wstrzyknięciu dożylnym lub wlewie dożylnym. Kontroluje się stężenia wapnia i podaje się wapń, jeśli są niskie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

Poniższe stwierdzenia pochodzą z SmPC tabletek. SmPC postaci do wstrzykiwań odsyła do SmPC metotreksatu i 5-fluorouracylu w zakresie ich stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią.

• Ciąża: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję; nic nie wskazuje na to, że kwas foliowy powoduje szkodę w ciąży. Metotreksat należy podawać w ciąży wyłącznie w ściśle uzasadnionych wskazaniach, oceniając korzyść dla matki w stosunku do ryzyka dla płodu. Jeśli metotreksat lub inny antagonista folianów musi być podany w ciąży lub podczas karmienia piersią, nie ma ograniczeń w stosowaniu folinianu wapnia w celu zmniejszenia toksyczności lub przeciwdziałania skutkom. Należy zapoznać się z SmPC tych leków.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy folinian wapnia przenika do mleka ludzkiego. Można go stosować podczas karmienia piersią, gdy jest to potrzebne w ramach wskazań terapeutycznych.
• Płodność: folinian wapnia jest produktem pośrednim metabolizmu kwasu foliowego i występuje naturalnie w organizmie. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach.

Substancje pomocnicze

• Laktoza (tabletki): każda tabletka zawiera 114 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni go przyjmować. Tabletki zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy są zasadniczo wolne od sodu.
• Sód (wstrzyknięcie): każdy ml zawiera 0,14 mmol (3,22 mg) sodu. Fiolka 5 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg), fiolka 10 ml 32,2 mg, fiolka 20 ml 64,4 mg, fiolka 30 ml 96,6 mg i fiolka 50 ml 161 mg sodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie ma dowodów na to, że folinian wapnia wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (SmPC tabletek).

• Tabletki: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Są pakowane w blistry z PVC/aluminium, w opakowaniach po 10 sztuk.
• Roztwór do wstrzykiwań: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu, i traktować jako produkt łańcucha chłodniczego. Nie stosować po upływie terminu ważności. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Tabletki: 2 lata.
• Roztwór do wstrzykiwań: 2 lata w nieotwartych fiolkach. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku, a pozostały roztwór wyrzuca się natychmiast po pierwszym użyciu. Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 0,9% lub roztworem glukozy 5% do infuzji roztwór rozcieńczony był stabilny fizycznie i chemicznie przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zużywa się go natychmiast po rozcieńczeniu; SmPC podaje dalsze warunki stosowania.

Wyłącznie na receptę (Rx). Przy stosowaniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem jest on stosowany wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów. Tabletki 15 mg przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Roztwór do wstrzykiwań jest podawany we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym przez personel medyczny, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Nigdy nie wolno go podawać dokanałowo.