Фолінієва кислота

Кальцію фолінат — кальцієва сіль 5-формілтетрагідрофолієвої кислоти (фолінієвої кислоти). Це активний метаболіт фолату та необхідний кофермент у синтезі нуклеїнових кислот під час цитотоксичної хіміотерапії. Це рацемат, у якому L-форма (L-5-формілтетрагідрофолат) є активним енантіомером.

Механізм дії

• Порятунок від антагоністів фолатів: кальцію фолінат і антагоністи фолатів, такі як метотрексат, використовують той самий мембранний білок-переносник і конкурують за транспорт у клітини, що сприяє виведенню антагоніста з них. Кальцію фолінат також захищає клітини, поповнюючи пул відновлених фолатів: це попередньо відновлене джерело тетрагідрофолату, тому він оминає блок, спричинений антагоністом, і забезпечує різні коферментні форми фолієвої кислоти.
• Модуляція дії 5-фторурацилу: 5-фторурацил інгібує тимідилатсинтазу — ключовий фермент синтезу піримідинів. Кальцію фолінат підвищує внутрішньоклітинний пул фолатів, що стабілізує комплекс 5-фторурацил–тимідилатсинтаза та посилює інгібування і цитотоксичну активність.
• Резистентність: резистентність до метотрексату, спричинена зниженим мембранним транспортом, означає також резистентність до рятувальної терапії фолінієвою кислотою, оскільки обидві використовують ту саму транспортну систему.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після прийому всередину максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 2 години. Всмоктування швидке, але насичуване при дозах вище 25 мг; біодоступність становить 97 % для 25 мг, 75 % для 50 мг і 37 % для 100 мг. Після внутрішньом’язового введення водного розчину системна доступність зіставна з внутрішньовенним введенням, при нижчій піковій концентрації.
• Розподіл: об’єм розподілу загальних фолатів після прийому всередину 25 мг становить 44 л. Пікові концентрації вихідної речовини в сироватці спостерігаються через 10 хвилин після внутрішньовенного і через 28 хвилин після внутрішньом’язового введення. Неактивний D-ізомер присутній у вищій концентрації, ніж L-форма. Фолат концентрується в печінці та спинномозковій рідині й розподіляється в усі тканини організму.
• Метаболізм: основним продуктом метаболізму є 5-метилтетрагідрофолієва кислота, що утворюється переважно в печінці та слизовій оболонці кишечника; її пікові концентрації спостерігаються через 1,5 години після внутрішньовенного і через 2,8 години після внутрішньом’язового введення. Термінальний період напіввиведення загальних відновлених фолатів, за повідомленнями, становить 6,2 години.
• Виведення: період напіввиведення становить 32–35 хвилин для активної L-форми і 352–485 хвилин для неактивної D-форми. Термінальний період напіввиведення активного метаболіту становить близько 6 годин; 80–90 % виводиться із сечею (у вигляді неактивних 5- і 10-формілтетрагідрофолатів) і 5–8 % — з калом.

• Таблетки, мегалобластна анемія: мегалобластна анемія, спричинена дефіцитом фолатів.
• Таблетки, антагоністи фолатів: для зниження токсичності та протидії дії антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, при цитотоксичній терапії та при передозуванні. При цитотоксичній терапії це зазвичай називають «рятувальною терапією кальцію фолінатом».
• Розчин для ін’єкцій, антагоністи фолатів: для зниження токсичності та протидії дії антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, при цитотоксичній терапії та при передозуванні, у дорослих і дітей («рятувальна терапія кальцію фолінатом»).
• Розчин для ін’єкцій, з 5-фторурацилом: у комбінації з 5-фторурацилом при цитотоксичній терапії.

• Гіперчутливість до кальцію фолінату або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Перніціозна анемія або інші мегалобластні анемії, спричинені дефіцитом вітаміну B12.
• При застосуванні з метотрексатом або 5-фторурацилом діють також протипоказання цих препаратів (див. їхні SmPC, зокрема щодо вагітності та годування груддю).

Реакції, перелічені в двох SmPC, переважно рідкісні. У комбінації з 5-фторурацилом профіль безпеки насамперед відображає підвищену токсичність 5-фторурацилу та залежить від його схеми.

Дуже часті (≥1/10): з 5-фторурацилом (ін’єкція): недостатність кісткового мозку, включно з випадками з летальним наслідком; мукозит, включно зі стоматитом і хейлітом, із летальними наслідками від мукозиту; блювання та нудота (щомісячна схема); діарея з високим ступенем токсичності та зневодненням, що призводить до госпіталізації і навіть до смерті (щотижнева схема).

Часті (≥1/100 до <1/10): з 5-фторурацилом (ін’єкція): долонно-підошовна еритродизестезія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гарячка після введення розчину для ін’єкцій.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): судоми та/або непритомність (таблетки); почастішання нападів у пацієнтів з епілепсією; безсоння, збудження та депресія після високих доз; шлунково-кишкові розлади після високих доз (ін’єкція).

Дуже рідкісні (<1/10 000): алергічні реакції, включно з анафілактоїдними та анафілактичними реакціями (і анафілактичним шоком), та кропив’янка.

Частота невідома: гіперчутливість, кропив’янка та пірексія (таблетки); гіперамоніємія (з 5-фторурацилом, ін’єкція).

Повідомлялося про випадки синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували левофолінат (активну L-форму кальцію фолінату) у комбінації з іншими засобами, про які відомо, що вони пов’язані з цими розладами; внесок левофолінату виключити не можна.

• Антагоністи фолієвої кислоти (наприклад, ко-тримоксазол, піриметамін, метотрексат, антибіотики з антифолатною дією): їхню дію може бути знижено або повністю нейтралізовано кальцію фолінатом, якщо рекомендовані дози не дотримуються.
• Протиепілептичні засоби (фенобарбітал, примідон, фенітоїн, сукциніміди): кальцію фолінат може послабити їхню дію та збільшити частоту нападів у пацієнтів з епілепсією, оскільки концентрації в плазмі протиепілептичних засобів, що індукують ферменти, знижуються, коли фолати як кофактори посилюють їхній метаболізм у печінці.
• Хлорамфенікол із фолієвою кислотою: у пацієнтів із дефіцитом фолатів одночасний прийом обох препаратів може антагонізувати гемопоетичну відповідь на фолієву кислоту.
• 5-Фторурацил: кальцію фолінат може підвищувати як ефективність, так і токсичність 5-фторурацилу.
• Їжа: таблетки можна приймати натщесерце або після їди, хоча дослідження біодоступності проводили лише після їди.

Кальцію фолінат застосовують з метотрексатом або 5-фторурацилом лише під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії раку. Таблетки приймають усередину. Розчин для ін’єкцій вводять лише внутрішньом’язово або внутрішньовенно, і його ніколи не вводять інтратекально.

Таблетки (15 мг)

• Мегалобластна анемія, спричинена дефіцитом фолатів: найпоширеніше лікування всередину — одна таблетка 15 мг на добу, зазвичай протягом 10–15 днів. Максимальна доза становить 25 мг, оскільки всмоктування насичуване.
• Рятувальна терапія після метотрексату: схему рятувальної терапії визначає протокол метотрексату. Рятувальна терапія необхідна, коли дози метотрексату перевищують 500 мг/м² площі поверхні тіла, і її слід розглядати при 100–500 мг/м². Її починають через 24 години після початку внутрішньовенної інфузії метотрексату; як правило, 15 мг фолінієвої кислоти (близько 10 мг/м²) призначають кожні 6 годин, усього 10 доз.
• Моніторинг і підтримувальні заходи: креатинін сироватки та концентрації метотрексату вимірюють щонайменше один раз на добу. Фолінієву кислоту продовжують, доки концентрація метотрексату не стане нижчою за 0,05 мкмоль/л, за належної гідратації (3 літри на добу) і підлужнення сечі до pH 7 або вище бікарбонатом натрію. Продуктів, напоїв і лікарських засобів, що підвищують кислотність сечі, уникають.
• Нормальний кліренс метотрексату: концентрація в сироватці має бути нижчою за 10 мкМ через 24 години, нижчою за 1 мкМ через 48 годин і нижчою за 0,1 мкМ через 72 години.
• Пізня затримка кліренсу (концентрація все ще вища за 0,1 мкМ через 72 години або вища за 0,1 мкМ через 96 годин): початкову дозу продовжують — 15 мг кожні 6 годин, доки концентрація не стане нижчою за 0,05 мкМ.
• Рання затримка кліренсу (концентрація 10 мкМ або вище через 24 години чи 1 мкМ або вище через 48 годин, або підвищення креатиніну сироватки на 100 % чи більше через 24 години): рекомендовано внутрішньовенне введення кальцію фолінату (див. SmPC ін’єкційної форми). Його слід вводити також парентерально при шлунково-кишковій токсичності, нудоті або блюванні.
• Антидот при дії інших антагоністів фолатів: при застосуванні триметрексату кальцію фолінат призначають щодня під час лікування та протягом 72 годин після останньої дози всередину чотирма дозами по 20 мг/м² через рівні проміжки часу з корекцією за гематологічною токсичністю; при передозуванні триметрексату рекомендовано внутрішньовенний фолінат. При токсичності триметоприму — 7,5 мг на добу всередину після відміни триметоприму, доки аналіз крові не нормалізується. При високих дозах або тривалому прийомі низьких доз піриметаміну — від 7,5 мг до 45 мг на добу залежно від аналізів крові; оскільки всмоктування насичується при дозах вище 25 мг, у цих випадках доцільний парентеральний шлях.

Розчин для ін’єкцій (10 мг/мл)

• Спосіб введення: лише внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Внутрішньовенно вводять не більше 160 мг на хвилину через вміст кальцію. Для внутрішньовенної інфузії його можна розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.
• Рятувальна терапія після метотрексату: рятувальну терапію необхідно проводити парентерально у пацієнтів із синдромами мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими розладами, при яких ентеральне всмоктування не гарантоване; дози вище 25–50 мг вводять парентерально, оскільки ентеральне всмоктування насичуване. Рятувальна терапія необхідна при дозах метотрексату вище 500 мг/м² і її слід розглядати при 100–500 мг/м². Доза та тривалість залежать головним чином від типу та дози терапії метотрексатом, появи токсичності та індивідуальної здатності виводити метотрексат. Як правило, перша доза становить 15 мг (6–12 мг/м²), її вводять через 12–24 години (щонайпізніше через 24 години) після початку інфузії метотрексату, і ту саму дозу повторюють кожні 6 годин протягом 72 годин. Після кількох парентеральних доз лікування можна перевести на пероральну форму.
• Підтримувальні заходи: високий діурез і підлужнення сечі для забезпечення швидкого виведення метотрексату — невід’ємна частина рятувальної терапії, а функцію нирок контролюють за щоденним визначенням креатиніну сироватки. Залишкову концентрацію метотрексату вимірюють через 48 годин після початку інфузії. Якщо вона становить 0,5 мкмоль/л або вище, додатково вводять кальцію фолінат кожні 6 годин протягом 48 годин або доки концентрація не стане нижчою за 0,05 мкмоль/л: 15 мг/м² при 0,5 мкмоль/л або вище, 100 мг/м² при 1,0 мкмоль/л або вище та 200 мг/м² при 2,0 мкмоль/л або вище.
• З 5-фторурацилом: використовують різні схеми та дози, і жодна з них не виявилася найкращою. SmPC наводить такі приклади з лікування поширеного або метастатичного колоректального раку у дорослих і літніх пацієнтів (даних щодо дітей немає):
  • Раз на два тижні: 200 мг/м² внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин, з болюсом 5-фторурацилу 400 мг/м² та 22-годинною інфузією 5-фторурацилу (600 мг/м²) протягом 2 послідовних днів, кожні 2 тижні в дні 1 і 2 (порядок введення див. у SmPC).
  • Щотижня: 20 мг/м² внутрішньовенним болюсом або 200–500 мг/м² внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин, потім 5-фторурацил 500 мг/м² болюсом посеред або наприкінці інфузії.
  • Щомісяця: 20 мг/м² внутрішньовенним болюсом або 200–500 мг/м² інфузією протягом 2 годин, потім 5-фторурацил 425 або 370 мг/м² болюсом протягом 5 послідовних днів.
  • Дозу 5-фторурацилу та інтервал без лікування, можливо, доведеться коригувати з урахуванням стану пацієнта, відповіді та дозолімітувальної токсичності; дозу кальцію фолінату знижувати не потрібно. Кількість циклів залишається на розсуд лікаря.
• Антидот при дії інших антагоністів фолатів: при застосуванні триметрексату — 20 мг/м² внутрішньовенно протягом 5–10 хвилин кожні 6 годин (80 мг/м² на добу) або всередину чотирма дозами по 20 мг/м² через рівні проміжки часу, під час лікування та протягом 72 годин після останньої дози; при передозуванні триметрексату (можливо, вище 90 мг/м² без кальцію фолінату) — 40 мг/м² внутрішньовенно кожні 6 годин протягом 3 днів після відміни триметрексату. При застосуванні триметоприму — 3–10 мг на добу внутрішньовенно до відновлення аналізу крові. При застосуванні піриметаміну — 5–50 мг на добу одночасно з ним, виходячи з аналізів периферичної крові.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: наявна раніше або спричинена метотрексатом ниркова недостатність може затримувати виведення метотрексату та може збільшувати потребу у вищих дозах або тривалішому застосуванні кальцію фолінату.
• Діти: ін’єкція показана для рятувальної терапії після метотрексату та при передозуванні у дорослих і дітей; даних щодо її застосування з 5-фторурацилом у дітей немає.

Інтратекальне застосування виключено

Розчин для ін’єкцій необхідно вводити лише внутрішньом’язово або внутрішньовенно, і його не можна вводити інтратекально. Траплялися випадки смерті, коли фолінієву кислоту вводили інтратекально після інтратекального передозування метотрексату.

Нагляд і анемія

• Кальцію фолінат можна застосовувати з метотрексатом (а для ін’єкції — з 5-фторурацилом) лише під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії раку.
• Він може маскувати перніціозну анемію та інші анемії, спричинені дефіцитом вітаміну B12.
• Багато цитотоксичних препаратів, які прямо чи опосередковано інгібують синтез ДНК (гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін), спричиняють макроцитоз. Цей макроцитоз не слід лікувати фолінієвою кислотою.

Епілепсія

У пацієнтів з епілепсією, які отримують фенобарбітал, фенітоїн, примідон або сукциніміди, напади можуть почастішати, оскільки концентрації протиепілептичного засобу в плазмі знижуються. Під час лікування кальцію фолінатом і після його припинення рекомендовано клінічне спостереження, за можливості контроль концентрацій у плазмі та за потреби корекцію дози протиепілептичного засобу.

Рятувальна терапія після метотрексату

• Кальцію фолінат не впливає на негематологічну токсичність метотрексату, таку як ураження нирок або осадження метаболіту в нирках. У пацієнтів із сповільненим виведенням метотрексату може розвинутися оборотна ниркова недостатність та інші види токсичності, пов’язані з метотрексатом.
• Слід уникати надмірних доз кальцію фолінату, оскільки вони можуть погіршити протипухлинну активність метотрексату, особливо при пухлинах центральної нервової системи, де кальцію фолінат накопичується після повторного лікування.
• Випадкове передозування антагоніста фолатів, такого як метотрексат, є невідкладним медичним станом. Чим довший інтервал між метотрексатом і рятувальною терапією кальцію фолінатом, тим менш ефективно кальцію фолінат протидіє токсичності.
• Креатинін сироватки та метотрексат контролюють щонайменше один раз на добу, а pH сечі при передозуванні метотрексату або сповільненому виведенні підтримують на рівні 7,0 або вище. У разі появи лабораторних відхилень або клінічної токсичності розглядають можливість того, що пацієнт приймає інші лікарські засоби, які взаємодіють з метотрексатом (наприклад, порушуючи його виведення або зв’язування з альбуміном).

Комбінація з 5-фторурацилом

• Кальцію фолінат може підвищувати токсичність 5-фторурацилу, особливо у літніх та ослаблених пацієнтів. Найчастіші ознаки — лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть обмежувати дозу. Якщо при комбінації виникає токсичність, дозу 5-фторурацилу необхідно знижувати більше, ніж при застосуванні самого 5-фторурацилу.
• Комбінацію не починають і не продовжують у пацієнтів із симптомами шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеня тяжкості, доки всі симптоми повністю не зникнуть.
• Діарея може свідчити про шлунково-кишкову токсичність і швидке клінічне погіршення, що призводить до смерті. За пацієнтами з діареєю ретельно спостерігають, доки вона повністю не припиниться, а при діареї та/або стоматиті дозу 5-фторурацилу знижують, доки симптоми повністю не зникнуть.
• У літніх пацієнтів і в тих, хто раніше отримував променеву терапію, рекомендована знижена початкова доза 5-фторурацилу.
• Кальцію фолінат не можна змішувати з 5-фторурацилом в одній внутрішньовенній ін’єкції або інфузії. Концентрації кальцію контролюють, і за їх зниження вводять кальцій.

Вагітність, годування груддю та фертильність

Наведені нижче твердження взято з SmPC таблеток. SmPC ін’єкції відсилає до SmPC метотрексату та 5-фторурацилу щодо їх застосування під час вагітності та годування груддю.

• Вагітність: адекватних і добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок немає, а досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності; немає даних, що фолієва кислота завдає шкоди під час вагітності. Метотрексат слід призначати під час вагітності лише за суворими показаннями, зважуючи користь для матері та ризик для плода. Якщо метотрексат або інший антагоніст фолатів необхідно призначити під час вагітності чи годування груддю, обмежень щодо застосування кальцію фолінату для зниження токсичності або протидії ефектам немає. Слід звернутися до SmPC цих препаратів.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає кальцію фолінат у грудне молоко. Його можна застосовувати під час годування груддю, коли це необхідно за терапевтичними показаннями.
• Фертильність: кальцію фолінат є проміжним продуктом метаболізму фолієвої кислоти та природно присутній в організмі. Досліджень фертильності на тваринах не проводили.

Допоміжні речовини

• Лактоза (таблетки): кожна таблетка містить 114 мг лактози. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати його не слід. Таблетки містять менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містять натрію.
• Натрій (ін’єкція): кожен мл містить 0,14 ммоль (3,22 мг) натрію. Флакон 5 мл містить менше 1 ммоль (23 мг), флакон 10 мл — 32,2 мг, флакон 20 мл — 64,4 мг, флакон 30 мл — 96,6 мг і флакон 50 мл — 161 мг натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Немає даних про те, що кальцію фолінат впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами (SmPC таблеток).

• Таблетки: не зберігати при температурі вище 30 °C. Випускаються в блістерах ПВХ/алюміній, в упаковках по 10 штук.
• Розчин для ін’єкцій: зберігати в холодильнику при 2–8 °C в оригінальній упаковці та поводитися з ним як із препаратом холодового ланцюга. Не використовувати після закінчення терміну придатності. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності».

• Таблетки: 2 роки.
• Розчин для ін’єкцій: 2 роки в невідкритих флаконах. Флакон призначений для одноразового застосування, а залишок розчину викидають одразу після першого використання. Після розведення розчином натрію хлориду 0,9 % або розчином глюкози 5 % для інфузій отриманий розчин був фізично та хімічно стабільний протягом 72 годин при кімнатній температурі (нижче 25 °C). З мікробіологічної точки зору його використовують одразу після розведення; SmPC наводить подальші умови використання.

Лише за рецептом (Rx). У разі застосування з метотрексатом або 5-фторурацилом його застосовують лише під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії раку. Таблетки по 15 мг приймають удома, тому їх відпускають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Розчин для ін’єкцій вводить медичний персонал внутрішньом’язово або внутрішньовенно, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, з доставкою в холодовому ланцюгу при 2–8 °C. Його ніколи не можна вводити інтратекально.