Ácido folínico

El folinato cálcico es la sal cálcica del ácido 5-formiltetrahidrofólico (ácido folínico). Es un metabolito activo del folato y una coenzima esencial en la síntesis de ácidos nucleicos durante la quimioterapia citotóxica. Es un racemato en el que la forma L (L-5-formiltetrahidrofolato) es el enantiómero activo.

Mecanismo de acción

• Rescate de los antagonistas del folato: el folinato cálcico y los antagonistas del folato, como el metotrexato, comparten la misma proteína transportadora de membrana y compiten por el transporte al interior de las células, lo que favorece la salida del antagonista de las mismas. El folinato cálcico también protege las células reponiendo la reserva de folato reducido: es una fuente prerreducida de tetrahidrofolato, por lo que evita el bloqueo causado por el antagonista y aporta las diversas formas coenzimáticas del ácido fólico.
• Modulación del 5-fluorouracilo: el 5-fluorouracilo inhibe la timidilato sintasa, una enzima clave en la síntesis de pirimidinas. El folinato cálcico aumenta la reserva intracelular de folato, lo que estabiliza el complejo 5-fluorouracilo–timidilato sintasa y aumenta la inhibición y la actividad citotóxica.
• Resistencia: la resistencia al metotrexato causada por un transporte de membrana reducido implica también resistencia al rescate con ácido folínico, porque ambos utilizan el mismo sistema de transporte.

Farmacocinética

• Absorción: tras la administración oral, el nivel plasmático máximo se alcanza al cabo de unas 2 horas. La absorción es rápida pero saturable por encima de 25 mg; la biodisponibilidad es del 97 % con 25 mg, del 75 % con 50 mg y del 37 % con 100 mg. Tras la inyección intramuscular de una solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a la de la administración intravenosa, con un nivel máximo más bajo.
• Distribución: el volumen de distribución de los folatos totales tras una dosis oral de 25 mg es de 44 l. Los niveles séricos máximos de la sustancia original se producen 10 minutos después de la administración intravenosa y 28 minutos después de la intramuscular. El isómero D inactivo está presente en mayor concentración que la forma L. El folato se concentra en el hígado y en el líquido cefalorraquídeo, con distribución a todos los tejidos corporales.
• Metabolismo: el principal producto metabólico es el ácido 5-metiltetrahidrofólico, formado sobre todo en el hígado y en la mucosa intestinal; sus niveles máximos se producen a las 1,5 horas de la administración intravenosa y a las 2,8 horas de la intramuscular. La semivida terminal de los folatos reducidos totales se notifica como de 6,2 horas.
• Eliminación: la semivida es de 32–35 minutos para la forma L activa y de 352–485 minutos para la forma D inactiva. La semivida terminal del metabolito activo es de unas 6 horas; el 80–90 % se excreta en la orina (como 5- y 10-formiltetrahidrofolatos inactivos) y el 5–8 % en las heces.

• Comprimidos, anemia megaloblástica: anemia megaloblástica por deficiencia de folato.
• Comprimidos, antagonistas del folato: para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato, en el tratamiento citotóxico y en la sobredosis. En el tratamiento citotóxico esto se denomina habitualmente «rescate con folinato cálcico».
• Solución inyectable, antagonistas del folato: para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato, en el tratamiento citotóxico y en la sobredosis, en adultos y niños («rescate con folinato cálcico»).
• Solución inyectable, con 5-fluorouracilo: en combinación con 5-fluorouracilo en el tratamiento citotóxico.

• Hipersensibilidad al folinato cálcico o a alguno de los excipientes.
• Anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas debidas a deficiencia de vitamina B12.
• Cuando se utiliza con metotrexato o 5-fluorouracilo, también se aplican las contraindicaciones de esos medicamentos (véanse sus fichas técnicas, también en lo relativo al embarazo y la lactancia).

Las reacciones enumeradas en las dos fichas técnicas son en su mayoría raras. En combinación con 5-fluorouracilo, el perfil de seguridad refleja principalmente el aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo y depende de su pauta.

Muy frecuentes (≥1/10): con 5-fluorouracilo (inyección): insuficiencia medular, incluidos casos mortales; mucositis, incluidas estomatitis y queilitis, con muertes por mucositis; vómitos y náuseas (pauta mensual); diarrea con toxicidad de grado alto y deshidratación, que conduce al ingreso hospitalario e incluso a la muerte (pauta semanal).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): con 5-fluorouracilo (inyección): eritrodisestesia palmo-plantar.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): fiebre tras la solución inyectable.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): convulsiones y/o síncope (comprimidos); aumento de la frecuencia de las crisis en pacientes epilépticos; insomnio, agitación y depresión tras dosis altas; trastornos gastrointestinales tras dosis altas (inyección).

Muy raros (<1/10.000): reacciones alérgicas, incluidas reacciones anafilactoides y anafilácticas (y shock anafiláctico), y urticaria.

Frecuencia no conocida: hipersensibilidad, urticaria y pirexia (comprimidos); hiperamonemia (con 5-fluorouracilo, inyección).

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, algunos mortales, en pacientes que recibieron levofolinato (la forma L activa del folinato cálcico) en combinación con otros agentes que se sabe que se asocian a estos trastornos; no se puede excluir una contribución del levofolinato.

• Antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, cotrimoxazol, pirimetamina, metotrexato, antibióticos con efecto antifolato): su efecto puede reducirse o neutralizarse por completo con el folinato cálcico si no se respetan las dosis recomendadas.
• Antiepilépticos (fenobarbital, primidona, fenitoína, succinimidas): el folinato cálcico puede debilitar su efecto y aumentar la frecuencia de las crisis en pacientes epilépticos, porque los niveles plasmáticos de los antiepilépticos inductores enzimáticos descienden cuando los folatos aumentan su metabolismo hepático como cofactores.
• Cloranfenicol con ácido fólico: en pacientes con deficiencia de folato, tomar ambos juntos puede antagonizar la respuesta hematopoyética al ácido fólico.
• 5-Fluorouracilo: el folinato cálcico puede aumentar tanto la eficacia como la toxicidad del 5-fluorouracilo.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse en ayunas o después de las comidas, aunque los estudios de biodisponibilidad se realizaron solo después de las comidas.

El folinato cálcico se utiliza con metotrexato o 5-fluorouracilo únicamente bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer. Los comprimidos se toman por vía oral. La solución inyectable se administra únicamente por inyección intramuscular o intravenosa y nunca se administra por vía intratecal.

Comprimidos (15 mg)

• Anemia megaloblástica por deficiencia de folato: el tratamiento oral más habitual es un comprimido de 15 mg al día, normalmente durante 10–15 días. La dosis máxima es de 25 mg, porque la absorción es saturable.
• Rescate tras metotrexato: el protocolo del metotrexato establece la pauta de rescate. El rescate es necesario cuando las dosis de metotrexato superan los 500 mg/m² de superficie corporal y debe considerarse con 100–500 mg/m². Se inicia 24 horas después del comienzo de la perfusión intravenosa de metotrexato; en general se administran 15 mg de ácido folínico (unos 10 mg/m²) cada 6 horas, hasta un total de 10 dosis.
• Control y medidas de apoyo: la creatinina sérica y los niveles de metotrexato se miden al menos una vez al día. El ácido folínico se continúa hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 µmol/l, con buena hidratación (3 litros al día) y alcalinización de la orina hasta un pH de 7 o superior con bicarbonato de sodio. Se evitan los alimentos, las bebidas y los medicamentos que aumentan la acidez de la orina.
• Aclaramiento normal del metotrexato: el nivel sérico debe ser inferior a 10 µM a las 24 horas, inferior a 1 µM a las 48 horas e inferior a 0,1 µM a las 72 horas.
• Retraso tardío del aclaramiento (nivel todavía superior a 0,1 µM a las 72 horas, o superior a 0,1 µM a las 96 horas): se continúa la dosis inicial de 15 mg cada 6 horas hasta que el nivel sea inferior a 0,05 µM.
• Retraso precoz del aclaramiento (nivel de 10 µM o más a las 24 horas o de 1 µM o más a las 48 horas, o un aumento del 100 % o más de la creatinina sérica a las 24 horas): se recomienda folinato cálcico intravenoso (véase la ficha técnica de la inyección). También debe administrarse por vía parenteral si hay toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos.
• Antídoto de otros antagonistas del folato: para el trimetrexato, el folinato cálcico se administra todos los días durante el tratamiento y durante 72 horas después de la última dosis, por vía oral en cuatro dosis de 20 mg/m² a intervalos iguales, ajustadas a la toxicidad hematológica; se aconseja folinato intravenoso en la sobredosis de trimetrexato. Para la toxicidad por trimetoprima, 7,5 mg al día por vía oral tras suspender la trimetoprima, hasta que el hemograma sea normal. Para la pirimetamina a dosis altas o a dosis bajas prolongadas, de 7,5 mg a 45 mg al día según los hemogramas; como la absorción se satura por encima de 25 mg, la vía parenteral es aconsejable en estos casos.

Solución inyectable (10 mg/ml)

• Forma de administración: solo por vía intramuscular o intravenosa. No se inyectan por vía intravenosa más de 160 mg por minuto, debido al contenido de calcio. Para la perfusión intravenosa puede diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 %.
• Rescate tras metotrexato: el rescate debe administrarse por vía parenteral en pacientes con síndromes de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales en los que no está asegurada la absorción enteral; las dosis superiores a 25–50 mg se administran por vía parenteral porque la absorción enteral es saturable. El rescate es necesario con dosis de metotrexato superiores a 500 mg/m² y debe considerarse con 100–500 mg/m². La dosis y la duración dependen principalmente del tipo y la dosis del tratamiento con metotrexato, de la aparición de toxicidad y de la capacidad individual de excretar metotrexato. Por regla general, la primera dosis es de 15 mg (6–12 mg/m²), administrada 12–24 horas (24 horas como máximo) después del inicio de la perfusión de metotrexato, y la misma dosis se repite cada 6 horas durante 72 horas. Tras varias dosis parenterales, el tratamiento puede pasar a la forma oral.
• Medidas de apoyo: una diuresis elevada y la alcalinización de la orina, para asegurar la rápida excreción del metotrexato, forman parte integral del rescate, y la función renal se controla con la creatinina sérica diaria. El nivel residual de metotrexato se mide 48 horas después del inicio de la perfusión. Si es de 0,5 µmol/l o más, se administra folinato cálcico adicional cada 6 horas durante 48 horas o hasta que el nivel sea inferior a 0,05 µmol/l: 15 mg/m² con 0,5 µmol/l o más, 100 mg/m² con 1,0 µmol/l o más y 200 mg/m² con 2,0 µmol/l o más.
• Con 5-fluorouracilo: se utilizan distintas pautas y dosis, y ninguna ha demostrado ser la mejor. La ficha técnica da estos ejemplos del tratamiento del cáncer colorrectal avanzado o metastásico en adultos y pacientes de edad avanzada (no hay datos en niños):
  • Bimensual: 200 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 2 horas, con un bolo de 5-fluorouracilo de 400 mg/m² y una perfusión de 22 horas de 5-fluorouracilo (600 mg/m²) durante 2 días consecutivos, cada 2 semanas los días 1 y 2 (véase la ficha técnica para el orden de administración).
  • Semanal: 20 mg/m² en bolo intravenoso, o 200–500 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 2 horas, seguidos de 5-fluorouracilo 500 mg/m² en bolo a mitad o al final de la perfusión.
  • Mensual: 20 mg/m² en bolo intravenoso, o 200–500 mg/m² mediante perfusión durante 2 horas, seguidos de 5-fluorouracilo 425 o 370 mg/m² en bolo durante 5 días consecutivos.
  • Puede ser necesario ajustar la dosis de 5-fluorouracilo y el intervalo sin tratamiento según el estado del paciente, la respuesta y la toxicidad limitante de la dosis; no es necesario reducir la dosis de folinato cálcico. El número de ciclos queda a criterio del médico.
• Antídoto de otros antagonistas del folato: para el trimetrexato, 20 mg/m² por vía intravenosa durante 5–10 minutos cada 6 horas (80 mg/m² al día), o por vía oral en cuatro dosis de 20 mg/m² a intervalos iguales, durante el tratamiento y durante 72 horas después de la última dosis; para la sobredosis de trimetrexato (posiblemente superior a 90 mg/m² sin folinato cálcico), 40 mg/m² por vía intravenosa cada 6 horas durante 3 días tras suspender el trimetrexato. Para la trimetoprima, 3–10 mg al día por vía intravenosa hasta que se recupere el hemograma. Para la pirimetamina, 5–50 mg al día junto con ella, según los hemogramas de sangre periférica.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: la insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato puede retrasar la excreción del metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis más altas o de un uso más prolongado de folinato cálcico.
• Niños: la inyección está indicada para el rescate tras metotrexato y la sobredosis en adultos y niños; no hay datos sobre su uso con 5-fluorouracilo en niños.

Sin uso intratecal

La solución inyectable debe administrarse únicamente por inyección intramuscular o intravenosa y no debe administrarse por vía intratecal. Se han producido muertes cuando se administró ácido folínico por vía intratecal tras una sobredosis intratecal de metotrexato.

Supervisión y anemia

• El folinato cálcico puede utilizarse con metotrexato (y, para la inyección, con 5-fluorouracilo) únicamente bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer.
• Puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias resultantes de la deficiencia de vitamina B12.
• Muchos medicamentos citotóxicos que inhiben la síntesis de ADN, directa o indirectamente (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina), causan macrocitosis. Esta macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.

Epilepsia

En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona o succinimidas, las crisis pueden hacerse más frecuentes porque los niveles plasmáticos del antiepiléptico descienden. Se recomiendan la vigilancia clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, el ajuste de la dosis del antiepiléptico durante el tratamiento con folinato cálcico y después de suspenderlo.

Rescate tras metotrexato

• El folinato cálcico no tiene efecto sobre la toxicidad no hematológica del metotrexato, como el daño renal o la precipitación del metabolito en el riñón. Los pacientes con eliminación retrasada del metotrexato pueden desarrollar insuficiencia renal reversible y otras toxicidades relacionadas con el metotrexato.
• Deben evitarse dosis excesivas de folinato cálcico porque pueden perjudicar la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en los tumores del sistema nervioso central, donde el folinato cálcico se acumula tras el tratamiento repetido.
• Una sobredosis accidental de un antagonista del folato como el metotrexato es una urgencia médica. Cuanto más largo es el intervalo entre el metotrexato y el rescate con folinato cálcico, menos eficaz es el folinato cálcico para contrarrestar la toxicidad.
• La creatinina sérica y el metotrexato se controlan al menos una vez al día, y el pH de la orina se mantiene en 7,0 o más en la sobredosis de metotrexato o en la excreción retrasada. Si aparecen anomalías de laboratorio o toxicidad clínica, se considera la posibilidad de que el paciente tome otros medicamentos que interactúan con el metotrexato (por ejemplo, interfiriendo con su eliminación o su unión a la albúmina).

Combinación con 5-fluorouracilo

• El folinato cálcico puede aumentar la toxicidad del 5-fluorouracilo, sobre todo en pacientes de edad avanzada y debilitados. Los signos más frecuentes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, que pueden limitar la dosis. Si aparece toxicidad en la combinación, la dosis de 5-fluorouracilo debe reducirse más de lo que se haría con 5-fluorouracilo solo.
• La combinación no se inicia ni se continúa en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, cualquiera que sea su gravedad, hasta que todos los síntomas hayan desaparecido por completo.
• La diarrea puede ser un signo de toxicidad gastrointestinal y de un rápido deterioro clínico que conduzca a la muerte. Los pacientes con diarrea se vigilan cuidadosamente hasta que haya desaparecido por completo, y con diarrea y/o estomatitis se reduce la dosis de 5-fluorouracilo hasta que los síntomas hayan desaparecido por completo.
• Se recomienda una dosis inicial reducida de 5-fluorouracilo en pacientes de edad avanzada y en los que han recibido radioterapia previa.
• El folinato cálcico no debe mezclarse con 5-fluorouracilo en la misma inyección o perfusión intravenosa. Se controlan los niveles de calcio y se administra calcio si están bajos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Las siguientes afirmaciones proceden de la ficha técnica de los comprimidos. La ficha técnica de la inyección remite a las fichas técnicas del metotrexato y del 5-fluorouracilo en lo relativo a su uso en el embarazo y la lactancia.

• Embarazo: no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales son insuficientes en cuanto a toxicidad para la reproducción; no hay indicios de que el ácido fólico cause daño en el embarazo. El metotrexato debe administrarse en el embarazo solo con indicaciones estrictas, sopesando el beneficio para la madre frente al riesgo para el feto. Si es necesario administrar metotrexato u otro antagonista del folato durante el embarazo o la lactancia, no hay límites para el uso de folinato cálcico para reducir la toxicidad o contrarrestar los efectos. Deben consultarse las fichas técnicas de esos medicamentos.
• Lactancia: se desconoce si el folinato cálcico pasa a la leche materna. Puede utilizarse durante la lactancia cuando sea necesario para las indicaciones terapéuticas.
• Fertilidad: el folinato cálcico es un producto intermedio del metabolismo del ácido fólico y se encuentra de forma natural en el organismo. No se han realizado estudios de fertilidad en animales.

Excipientes

• Lactosa (comprimidos): cada comprimido contiene 114 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Los comprimidos contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, están esencialmente exentos de sodio.
• Sodio (inyección): cada ml contiene 0,14 mmol (3,22 mg) de sodio. Un vial de 5 ml contiene menos de 1 mmol (23 mg), un vial de 10 ml 32,2 mg, un vial de 20 ml 64,4 mg, un vial de 30 ml 96,6 mg y un vial de 50 ml 161 mg de sodio.

Efectos sobre la conducción

No hay indicios de que el folinato cálcico afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas (ficha técnica de los comprimidos).

• Comprimidos: no conservar a temperatura superior a 30 °C. Se presentan en blísteres de PVC/aluminio, en envases de 10.
• Solución inyectable: conservar en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original, y manejarla como un producto de cadena de frío. No utilizar después de la fecha de caducidad. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez.

• Comprimidos: 2 años.
• Solución inyectable: 2 años en viales sin abrir. El vial es de un solo uso y la solución sobrante se desecha inmediatamente después del primer uso. Diluida con solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 %, la solución diluida fue física y químicamente estable durante 72 horas a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C). Desde el punto de vista microbiológico, se utiliza inmediatamente después de la dilución; la ficha técnica da otras condiciones de uso.

Solo con receta médica (Rx). Cuando se utiliza con metotrexato o 5-fluorouracilo, se utiliza únicamente bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer. Los comprimidos de 15 mg se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. La solución inyectable la administra el personal sanitario mediante inyección intramuscular o intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Nunca debe administrarse por vía intratecal.