Flutamida

A flutamida é um antiandrogénio não esteroide oral do grupo das anilidas. O cancro da próstata é sensível aos androgénios e responde ao tratamento que contraria os androgénios ou elimina a sua fonte, por exemplo a castração. Em estudos em animais, a flutamida tem potentes efeitos antiandrogénicos e, administrada em conjunto com castração cirúrgica ou médica, suprime tanto a atividade androgénica testicular como a suprarrenal.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor dos androgénios: a flutamida liga-se ao recetor dos androgénios e bloqueia a ação da testosterona, tanto a do próprio organismo como a administrada.
• Inibição da captação de androgénios: atua inibindo a captação de androgénios e/ou a ligação nuclear do androgénio nos tecidos-alvo, e inibe a síntese de ADN estimulada pela testosterona na próstata.
• Níveis hormonais: nos doentes que não foram castrados, a flutamida tende a aumentar as concentrações plasmáticas de testosterona e de estradiol.
• Utilização antes do tratamento radical: em ensaios clínicos da flutamida com agonistas da LHRH como terapêutica neoadjuvante do carcinoma da próstata localizado antes de cirurgia radical ou radioterapia, não foi demonstrado aumento da sobrevivência, mas o tamanho do tumor diminuiu, a morbilidade e as sequelas cirúrgicas diminuíram e a progressão da doença foi atrasada.

Farmacocinética

• Absorção: a flutamida é bem absorvida após administração oral e os alimentos não afetam a absorção.
• Metabolismo: a conversão em metabolitos é rápida e extensa; foram identificados pelo menos seis no plasma até 8 horas após uma dose. O principal metabolito plasmático é um derivado alfa-hidroxilado biologicamente ativo (2-hidroxiflutamida), que representou 23% da radioatividade plasmática uma hora após a administração e atinge o pico cerca de 2 horas após a dose. A CYP1A2 é a principal enzima que converte a flutamida neste metabolito ativo. O principal metabolito urinário é o 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometil)fenol.
• Distribuição: a flutamida liga-se em 94–96% às proteínas plasmáticas e o seu metabolito ativo em 92–94%.
• Eliminação: a semivida plasmática do metabolito ativo é de cerca de 6 horas em adultos e de 8 horas em voluntários idosos saudáveis. Cerca de 45% de uma dose é excretada na urina e 2% nas fezes durante os dois primeiros dias, e o metabolismo e a excreção estão essencialmente completos em dois dias. A flutamida não é removida por diálise.
• Populações especiais: o compromisso renal ou hepático pode alterar a farmacocinética da flutamida e a dose necessária, mas os requisitos não foram estabelecidos.

Carcinoma da próstata avançado em que está indicada a supressão dos efeitos da testosterona:

• Tratamento inicial: em associação com um agonista da LHRH.
• Terapêutica adjuvante: em doentes que estão a ser tratados com um agonista da LHRH ou que foram submetidos a castração cirúrgica.

• Hipersensibilidade à flutamida ou a qualquer um dos excipientes.

As reações notificadas com mais frequência com a flutamida isolada nos estudos clínicos são ginecomastia e/ou sensibilidade mamária, por vezes com galactorreia; desaparecem quando o tratamento é interrompido ou a dose é reduzida. Com um agonista da LHRH, as reações mais frequentes são afrontamentos, diminuição da libido, impotência, diarreia, náuseas e vómitos. Com exceção da diarreia, estas ocorrem também com os agonistas da LHRH isolados com frequência semelhante, e a taxa elevada de ginecomastia observada com a flutamida isolada diminui muito na associação. A flutamida acarreta um baixo risco cardiovascular, significativamente inferior ao do dietilestilbestrol. O RCM enumera as reações separadamente para a flutamida isolada e para a flutamida com um agonista da LHRH.

Flutamida isolada

Muito frequentes (≥1/10): ginecomastia e/ou sensibilidade mamária, por vezes com galactorreia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): aumento do apetite; insónia; diarreia, náuseas, vómitos; fadiga; disfunção hepática transitória.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): herpes zoster; edema, equimose, linfedema; síndrome semelhante ao lúpus; anorexia; ansiedade, depressão; tonturas; visão turva; desconforto gástrico, dor do tipo úlcera, azia, obstipação; prurido; cefaleia, fraqueza, mal-estar, sede, dor torácica.

Muito raros (<1/10 000): neoplasia da mama no homem (foram notificados dois casos de tumor maligno da mama); hepatite; fotossensibilidade.

Desconhecido: prolongamento do intervalo QT.

A diminuição da libido e a diminuição da contagem de espermatozoides também estão listadas para a flutamida isolada; a tabela do RCM indica as suas frequências.

Flutamida com um agonista da LHRH

Muito frequentes (≥1/10): afrontamentos, diminuição da libido, impotência; diarreia, náuseas, vómitos.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): anemia, leucopenia, edema, trombocitopenia; anorexia; depressão, ansiedade; sonolência, confusão, nervosismo; hipertensão; perturbações gastrointestinais inespecíficas; icterícia; eritema; sintomas neuromusculares; sintomas geniturinários; ginecomastia; irritação no local de injeção; testes da função hepática anómalos, aumento do azoto ureico no sangue e da creatinina sérica.

Muito raros (<1/10 000): anemia hemolítica, anemia macrocítica, metemoglobinemia, sulfemoglobinemia; hiperglicemia e agravamento da diabetes mellitus; doença pulmonar intersticial; icterícia colestática, encefalopatia hepática, necrose hepática, mortes após lesão hepática grave; fotossensibilidade, eritema, ulceração, erupções bolhosas, necrólise epidérmica; alteração da cor da urina para âmbar ou amarelo-esverdeado.

• Anticoagulantes orais: em doentes sob anticoagulantes orais a longo prazo, o tempo de protrombina aumentou após o início da monoterapia com flutamida. Recomenda-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina, e a dose do anticoagulante poderá necessitar de ajuste.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT ou podem causar torsade de pointes: a utilização em conjunto com a flutamida requer uma avaliação cuidadosa, porque a terapêutica de privação androgénica também pode prolongar o intervalo QT. O RCM refere, entre outros, os antiarrítmicos da classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Teofilina: foram notificadas concentrações plasmáticas de teofilina mais elevadas em doentes a receber flutamida. A teofilina é metabolizada principalmente pela CYP1A2, a principal enzima que converte a flutamida no seu metabolito ativo 2-hidroxiflutamida.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

A flutamida é tomada por via oral e destina-se apenas a homens.

Dose recomendada

• 250 mg (um comprimido) três vezes por dia, com intervalos de 8 horas.
• Com um agonista da LHRH: iniciar a flutamida 1–3 dias antes do agonista da LHRH produz uma maior redução da incidência e da gravidade da exacerbação sintomática do agonista. Por isso, recomenda-se iniciar um comprimido três vezes por dia, quer ao mesmo tempo que o agonista da LHRH, quer 24 horas ou mais antes, e depois continuar com a mesma dose.
• Com radioterapia ou cirurgia: o RCM aconselha iniciar a flutamida oito semanas antes da radioterapia e continuar durante a sua duração, ou doze semanas antes da prostatectomia.

Populações especiais

• Compromisso renal ou hepático: a flutamida é extensamente metabolizada no fígado e eliminada principalmente pelos rins. O compromisso pode alterar a sua farmacocinética e a dose necessária, mas os requisitos de dose não foram estabelecidos. Não é removida por diálise.
• Mulheres e crianças: a flutamida não está indicada em mulheres, e o RCM não fornece posologia pediátrica.

Lesão hepática e monitorização da função hepática

• Antes do tratamento: a flutamida não deve ser iniciada em doentes cujas transaminases séricas excedam 2 a 3 vezes o limite superior do normal.
• O que foi notificado: anomalias das transaminases e icterícia colestática, bem como necrose hepática e encefalopatia hepática. As alterações hepáticas foram, em geral, reversíveis após a interrupção do tratamento ou a redução da dose, mas foram notificadas mortes após lesão hepática grave em doentes tratados com flutamida.
• Monitorização: devem ser considerados testes periódicos da função hepática em todos os doentes. Devem ser realizados testes laboratoriais adequados mensalmente durante os primeiros 4 meses, periodicamente depois disso, e ao primeiro sintoma ou sinal de disfunção hepática (por exemplo, comichão, urina escura, perda de apetite persistente, icterícia, sensibilidade na parte superior direita do abdómen ou sintomas gripais inexplicados).
• Quando parar: a flutamida tem de ser interrompida se o doente tiver evidência laboratorial de lesão hepática ou icterícia (na ausência de metástases hepáticas confirmadas por biopsia), ou se as transaminases séricas excederem 2 a 3 vezes o limite superior do normal, mesmo em doentes sem sintomas.

Apenas para homens

A flutamida está indicada apenas em doentes do sexo masculino.

Níveis hormonais, contagem de espermatozoides, retenção de líquidos e cor da urina

• Em doentes que não foram submetidos a castração médica ou cirúrgica, a flutamida tende a aumentar a testosterona e o estradiol no plasma, e deve ser considerada a determinação da contagem de espermatozoides durante o tratamento a longo prazo.
• Pode ocorrer retenção de líquidos, pelo que a flutamida é utilizada com precaução em doenças cardíacas.
• A urina pode mudar de cor, de âmbar a amarelo-esverdeado.

Intervalo QT

A terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT. Em doentes com antecedentes de prolongamento do QT ou com fatores de risco para o mesmo, e nos que tomam medicamentos que o possam prolongar, o médico pondera o benefício em relação ao risco, incluindo a possibilidade de torsade de pointes, antes de iniciar a flutamida.

Gravidez, amamentação e fertilidade

O RCM refere que estas secções não são aplicáveis, porque a flutamida não está indicada em mulheres. Nos homens, a diminuição da contagem de espermatozoides está listada entre os efeitos indesejáveis (ver acima).

Excipientes

• Lactose: cada comprimido contém 221,7 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
• Sódio: cada comprimido contém menos de 23 mg (1 mmol) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O RCM refere que esta secção não é aplicável. As tonturas, a sonolência e a visão turva estão listadas entre os efeitos indesejáveis raros.

Não conservar acima de 25 °C. Os comprimidos são apresentados em blisters de PVC-PVDC/alumínio de 50 ou 84 comprimidos. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A flutamida é tomada em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. A monitorização da função hepática (mensal durante os primeiros 4 meses e periódica depois) faz parte do tratamento.