Flutamide

Flutamide is een oraal niet-steroïdaal anti-androgeen uit de groep van de aniliden. Prostaatkanker is androgeengevoelig en reageert op een behandeling die androgenen tegenwerkt of de bron ervan verwijdert, bijvoorbeeld castratie. In dierstudies heeft flutamide krachtige anti-androgene effecten en, samen met chirurgische of medische castratie toegediend, onderdrukt het zowel de testiculaire als de adrenale androgeenactiviteit.

Werkingsmechanisme

• Blokkade van de androgeenreceptor: flutamide bindt aan de androgeenreceptor en blokkeert de werking van zowel het lichaamseigen als het toegediende testosteron.
• Remming van de androgeenopname: het werkt door de opname van androgeen en/of de nucleaire binding van androgeen in doelweefsels te remmen, en het remt de door testosteron gestimuleerde DNA-synthese in de prostaat.
• Hormoonspiegels: bij patiënten die niet gecastreerd zijn, heeft flutamide de neiging de plasmaconcentraties van testosteron en oestradiol te verhogen.
• Gebruik vóór radicale behandeling: in klinische onderzoeken met flutamide en LHRH-agonisten als neoadjuvante behandeling van gelokaliseerd prostaatcarcinoom vóór radicale chirurgie of radiotherapie werd geen toename van de overleving aangetoond, maar nam de tumorgrootte af, namen morbiditeit en chirurgische gevolgen af en werd de ziekteprogressie vertraagd.

Farmacokinetiek

• Absorptie: flutamide wordt goed geabsorbeerd na orale inname en voedsel heeft geen invloed op de absorptie.
• Metabolisme: de omzetting in metabolieten is snel en uitgebreid; er werden tot 8 uur na een dosis minstens zes geïdentificeerd in plasma. De belangrijkste plasmametaboliet is een biologisch actief alfa-gehydroxyleerd derivaat (2-hydroxyflutamide), dat een uur na inname 23% van de radioactiviteit in plasma vertegenwoordigde en ongeveer 2 uur na de dosis piekt. CYP1A2 is het belangrijkste enzym dat flutamide omzet in deze actieve metaboliet. De belangrijkste metaboliet in de urine is 2-amino-5-nitro-4-(trifluormethyl)fenol.
• Distributie: flutamide is voor 94–96% gebonden aan plasma-eiwitten en de actieve metaboliet voor 92–94%.
• Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd van de actieve metaboliet is ongeveer 6 uur bij volwassenen en 8 uur bij gezonde oudere vrijwilligers. Ongeveer 45% van een dosis wordt in de eerste twee dagen in de urine uitgescheiden en 2% in de ontlasting, en metabolisme en uitscheiding zijn binnen twee dagen in wezen voltooid. Flutamide wordt niet verwijderd door dialyse.
• Speciale populaties: een nier- of leverfunctiestoornis kan de farmacokinetiek van flutamide en de benodigde dosis veranderen, maar de vereisten zijn niet vastgesteld.

Gevorderd prostaatcarcinoom waarbij onderdrukking van de effecten van testosteron geïndiceerd is:

• Initiële behandeling: in combinatie met een LHRH-agonist.
• Adjuvante behandeling: bij patiënten die met een LHRH-agonist worden behandeld of bij wie een chirurgische castratie is verricht.

• Overgevoeligheid voor flutamide of voor een van de hulpstoffen.

De bijwerkingen die in klinische onderzoeken het vaakst werden gemeld met flutamide alleen zijn gynaecomastie en/of gevoeligheid van de borsten, soms met galactorroe; ze verdwijnen wanneer de behandeling wordt gestopt of de dosis wordt verlaagd. Met een LHRH-agonist zijn de meest voorkomende bijwerkingen opvliegers, verminderd libido, impotentie, diarree, misselijkheid en braken. Behalve diarree komen deze ook voor met LHRH-agonisten alleen, met een vergelijkbare frequentie, en het hoge percentage gynaecomastie dat met flutamide alleen wordt gezien, daalt sterk in de combinatie. Flutamide heeft een laag cardiovasculair risico, aanzienlijk lager dan dat van diethylstilbestrol. De SmPC vermeldt de bijwerkingen afzonderlijk voor flutamide alleen en voor flutamide met een LHRH-agonist.

Flutamide alleen

Zeer vaak (≥1/10): gynaecomastie en/of gevoeligheid van de borsten, soms met galactorroe.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verhoogde eetlust; slapeloosheid; diarree, misselijkheid, braken; vermoeidheid; voorbijgaande leverfunctiestoornis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): herpes zoster; oedeem, ecchymose, lymfoedeem; lupusachtig syndroom; anorexie; angst, depressie; duizeligheid; wazig zien; maagklachten, ulcusachtige pijn, brandend maagzuur, constipatie; pruritus; hoofdpijn, zwakte, malaise, dorst, pijn op de borst.

Zeer zelden (<1/10.000): borstneoplasma bij mannen (er werden twee gevallen van een kwaadaardige borsttumor gemeld); hepatitis; fotosensitiviteit.

Niet bekend: verlenging van het QT-interval.

Verminderd libido en verminderde zaadcelaantallen worden ook vermeld voor flutamide alleen; de tabel in de SmPC geeft hun frequenties.

Flutamide met een LHRH-agonist

Zeer vaak (≥1/10): opvliegers, verminderd libido, impotentie; diarree, misselijkheid, braken.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anemie, leukopenie, oedeem, trombocytopenie; anorexie; depressie, angst; somnolentie, verwardheid, nervositeit; hypertensie; niet-specifieke maag-darmstoornissen; geelzucht; erytheem; neuromusculaire symptomen; urogenitale symptomen; gynaecomastie; irritatie op de injectieplaats; afwijkende leverfunctietests, verhoogd bloedureumstikstof en serumcreatinine.

Zeer zelden (<1/10.000): hemolytische anemie, macrocytaire anemie, methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie; hyperglykemie en verslechtering van diabetes mellitus; interstitiële longziekte; cholestatische geelzucht, hepatische encefalopathie, levernecrose, sterfgevallen na ernstige leverbeschadiging; fotosensitiviteit, erytheem, ulceratie, bulleuze huiduitslag, epidermale necrolyse; verandering van de urinekleur naar amberkleurig of geelgroen.

• Orale anticoagulantia: bij patiënten die langdurig orale anticoagulantia gebruikten, steeg de protrombinetijd nadat met flutamidemonotherapie was begonnen. Nauwlettende controle van de protrombinetijd wordt aanbevolen en de dosis van het anticoagulans moet mogelijk worden aangepast.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of torsade de pointes kunnen veroorzaken: gelijktijdig gebruik met flutamide vereist een zorgvuldige beoordeling, omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval ook kan verlengen. De SmPC noemt onder meer klasse IA-antiaritmica (bijvoorbeeld kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (bijvoorbeeld amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Theofylline: hogere plasmaconcentraties theofylline zijn gemeld bij patiënten die flutamide kregen. Theofylline wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP1A2, het belangrijkste enzym dat flutamide omzet in zijn actieve metaboliet 2-hydroxyflutamide.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Flutamide wordt via de mond ingenomen en is alleen voor mannen.

Aanbevolen dosis

• 250 mg (één tablet) driemaal daags, met tussenpozen van 8 uur.
• Met een LHRH-agonist: als met flutamide 1–3 dagen vóór de LHRH-agonist wordt begonnen, nemen de incidentie en de ernst van de symptomatische opflakkering van de agonist sterker af. Daarom wordt aanbevolen om met één tablet driemaal daags te beginnen, hetzij tegelijk met de LHRH-agonist, hetzij 24 uur of langer ervoor, en daarna met dezelfde dosis door te gaan.
• Met radiotherapie of chirurgie: de SmPC adviseert om acht weken vóór radiotherapie met flutamide te beginnen en door te gaan voor de duur ervan, of twaalf weken vóór prostatectomie.

Speciale populaties

• Nier- of leverfunctiestoornis: flutamide wordt uitgebreid in de lever gemetaboliseerd en voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Een functiestoornis kan de farmacokinetiek en de benodigde dosis veranderen, maar de doseringsvereisten zijn niet vastgesteld. Het wordt niet verwijderd door dialyse.
• Vrouwen en kinderen: flutamide is niet geïndiceerd bij vrouwen en de SmPC geeft geen pediatrische dosering.

Leverbeschadiging en controle van de leverfunctie

• Vóór de behandeling: met flutamide mag niet worden begonnen bij patiënten bij wie de serumtransaminasen hoger zijn dan 2 tot 3 maal de bovengrens van normaal.
• Wat is gemeld: transaminase-afwijkingen en cholestatische geelzucht, evenals levernecrose en hepatische encefalopathie. De leverafwijkingen waren over het algemeen omkeerbaar na het stoppen van de behandeling of het verlagen van de dosis, maar er zijn sterfgevallen gemeld na ernstige leverbeschadiging bij patiënten die met flutamide werden behandeld.
• Controle: periodieke leverfunctietests moeten bij alle patiënten worden overwogen. Passende laboratoriumtests moeten maandelijks gedurende de eerste 4 maanden worden uitgevoerd, daarna periodiek, en bij het eerste symptoom of teken van leverfunctiestoornis (bijvoorbeeld jeuk, donkere urine, aanhoudend verlies van eetlust, geelzucht, gevoeligheid rechtsboven in de buik of onverklaarde griepachtige symptomen).
• Wanneer te stoppen: met flutamide moet worden gestopt als de patiënt laboratoriumbewijs van leverbeschadiging of geelzucht heeft (bij afwezigheid van door biopsie bevestigde levermetastasen), of als de serumtransaminasen hoger zijn dan 2 tot 3 maal de bovengrens van normaal, ook bij patiënten zonder symptomen.

Alleen voor mannen

Flutamide is alleen geïndiceerd bij mannelijke patiënten.

Hormoonspiegels, zaadcelaantal, vochtretentie en urinekleur

• Bij patiënten die geen medische of chirurgische castratie hebben ondergaan, heeft flutamide de neiging testosteron en oestradiol in plasma te verhogen, en bepaling van het zaadcelaantal moet worden overwogen tijdens langdurige behandeling.
• Er kan vochtretentie optreden; daarom wordt flutamide met voorzichtigheid gebruikt bij hartziekten.
• De urine kan van kleur veranderen, van amberkleurig tot geelgroen.

QT-interval

Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging, en bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het kunnen verlengen, weegt de arts het voordeel af tegen het risico, waaronder de mogelijkheid van torsade de pointes, voordat met flutamide wordt begonnen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

De SmPC vermeldt dat deze rubrieken niet van toepassing zijn, omdat flutamide niet is geïndiceerd bij vrouwen. Bij mannen worden verminderde zaadcelaantallen onder de bijwerkingen vermeld (zie hierboven).

Hulpstoffen

• Lactose: elke tablet bevat 221,7 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
• Natrium: elke tablet bevat minder dan 23 mg (1 mmol) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

De SmPC vermeldt dat deze rubriek niet van toepassing is. Duizeligheid, somnolentie en wazig zien worden vermeld onder de zeldzame bijwerkingen.

Niet bewaren boven 25 °C. De tabletten worden geleverd in PVC-PVDC/aluminium blisterverpakkingen van 50 of 84 tabletten. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Flutamide wordt thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Controle van de leverfunctie (maandelijks gedurende de eerste 4 maanden, daarna periodiek) hoort bij de behandeling.