Flutamid

Flutamid jest doustnym niesteroidowym antyandrogenem z grupy anilidów. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na leczenie, które przeciwdziała androgenom lub eliminuje ich źródło, na przykład przez kastrację. W badaniach na zwierzętach flutamid wykazuje silne działanie antyandrogenne, a podawany razem z chirurgiczną lub farmakologiczną kastracją hamuje zarówno aktywność androgenową jąder, jak i nadnerczy.

Mechanizm działania

• Blokada receptora androgenowego: flutamid wiąże się z receptorem androgenowym i blokuje działanie zarówno testosteronu własnego organizmu, jak i podawanego.
• Hamowanie wychwytu androgenów: działa przez hamowanie wychwytu androgenów i (lub) wiązania androgenu z jądrem komórkowym w tkankach docelowych oraz hamuje stymulowaną testosteronem syntezę DNA w gruczole krokowym.
• Stężenia hormonów: u pacjentów, którzy nie zostali poddani kastracji, flutamid ma tendencję do zwiększania stężeń testosteronu i estradiolu w osoczu.
• Zastosowanie przed leczeniem radykalnym: w badaniach klinicznych flutamidu z agonistami LHRH jako leczenia neoadjuwantowego zlokalizowanego raka gruczołu krokowego przed radykalnym zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią nie wykazano zwiększenia przeżycia, ale zmniejszył się rozmiar guza, zmniejszyły się chorobowość i następstwa chirurgiczne, a progresja choroby uległa opóźnieniu.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: flutamid dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a pokarm nie wpływa na wchłanianie.
• Metabolizm: przekształcanie w metabolity jest szybkie i rozległe; w osoczu zidentyfikowano co najmniej sześć z nich do 8 godzin po podaniu dawki. Głównym metabolitem w osoczu jest biologicznie czynna pochodna alfa-hydroksylowa (2-hydroksyflutamid), która godzinę po podaniu stanowiła 23% radioaktywności osocza, a jej stężenie osiąga szczyt około 2 godzin po podaniu dawki. CYP1A2 jest głównym enzymem przekształcającym flutamid w ten czynny metabolit. Głównym metabolitem w moczu jest 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometylo)fenol.
• Dystrybucja: flutamid wiąże się z białkami osocza w 94–96%, a jego czynny metabolit w 92–94%.
• Eliminacja: okres półtrwania czynnego metabolitu w osoczu wynosi około 6 godzin u dorosłych i 8 godzin u zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Około 45% dawki jest wydalane z moczem, a 2% z kałem w ciągu pierwszych dwóch dni, a metabolizm i wydalanie kończą się zasadniczo w ciągu dwóch dni. Flutamid nie jest usuwany przez dializę.
• Szczególne grupy pacjentów: zaburzenia czynności nerek lub wątroby mogą zmieniać farmakokinetykę flutamidu i wymaganą dawkę, ale wymagania nie zostały określone.

Zaawansowany rak gruczołu krokowego, w którym wskazane jest zahamowanie działania testosteronu:

• Leczenie początkowe: w skojarzeniu z agonistą LHRH.
• Leczenie uzupełniające: u pacjentów, którzy są leczeni agonistą LHRH lub u których przeprowadzono chirurgiczną kastrację.

• Nadwrażliwość na flutamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Reakcje zgłaszane najczęściej podczas stosowania samego flutamidu w badaniach klinicznych to ginekomastia i (lub) tkliwość piersi, czasami z mlekotokiem; ustępują one po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. W połączeniu z agonistą LHRH najczęstsze reakcje to uderzenia gorąca, zmniejszone libido, impotencja, biegunka, nudności i wymioty. Z wyjątkiem biegunki występują one również podczas stosowania samych agonistów LHRH z podobną częstością, a duża częstość ginekomastii obserwowana podczas stosowania samego flutamidu w skojarzeniu znacznie się zmniejsza. Flutamid niesie małe ryzyko sercowo-naczyniowe, istotnie mniejsze niż dietylostilbestrol. W SmPC reakcje wymieniono oddzielnie dla samego flutamidu oraz dla flutamidu z agonistą LHRH.

Sam flutamid

Bardzo częste (≥1/10): ginekomastia i (lub) tkliwość piersi, czasami z mlekotokiem.

Częste (≥1/100 do <1/10): zwiększony apetyt; bezsenność; biegunka, nudności, wymioty; zmęczenie; przemijające zaburzenie czynności wątroby.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): półpasiec; obrzęk, wylewy podskórne, obrzęk limfatyczny; zespół toczniopodobny; anoreksja; lęk, depresja; zawroty głowy; niewyraźne widzenie; dyskomfort żołądkowy, ból typu wrzodowego, zgaga, zaparcie; świąd; ból głowy, osłabienie, złe samopoczucie, pragnienie, ból w klatce piersiowej.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nowotwór piersi u mężczyzn (zgłoszono dwa przypadki złośliwego nowotworu piersi); zapalenie wątroby; nadwrażliwość na światło.

Częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT.

Zmniejszone libido i zmniejszona liczba plemników są również wymienione dla samego flutamidu; tabela w SmPC podaje ich częstość.

Flutamid z agonistą LHRH

Bardzo częste (≥1/10): uderzenia gorąca, zmniejszone libido, impotencja; biegunka, nudności, wymioty.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niedokrwistość, leukopenia, obrzęk, małopłytkowość; anoreksja; depresja, lęk; senność, splątanie, nerwowość; nadciśnienie tętnicze; niespecyficzne zaburzenia żołądkowo-jelitowe; żółtaczka; rumień; objawy nerwowo-mięśniowe; objawy ze strony układu moczowo-płciowego; ginekomastia; podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia; nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość makrocytarna, methemoglobinemia, sulfhemoglobinemia; hiperglikemia i pogorszenie przebiegu cukrzycy; śródmiąższowa choroba płuc; żółtaczka cholestatyczna, encefalopatia wątrobowa, martwica wątroby, zgony po ciężkim uszkodzeniu wątroby; nadwrażliwość na światło, rumień, owrzodzenie, wykwity pęcherzowe, nekroliza naskórka; zmiana barwy moczu na bursztynową lub żółtozieloną.

• Doustne leki przeciwzakrzepowe: u pacjentów przewlekle przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe czas protrombinowy wydłużył się po rozpoczęciu monoterapii flutamidem. Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego, a dawka leku przeciwzakrzepowego może wymagać dostosowania.
• Leki wydłużające odstęp QT lub mogące powodować torsade de pointes: jednoczesne stosowanie z flutamidem wymaga starannej oceny, ponieważ terapia deprywacji androgenowej może także wydłużać odstęp QT. W SmPC wymieniono m.in. leki przeciwarytmiczne klasy IA (na przykład chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (na przykład amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę i leki przeciwpsychotyczne.
• Teofilina: u pacjentów otrzymujących flutamid zgłaszano większe stężenia teofiliny w osoczu. Teofilina jest metabolizowana głównie przez CYP1A2, główny enzym przekształcający flutamid w jego czynny metabolit 2-hydroksyflutamid.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Flutamid przyjmuje się doustnie i jest przeznaczony wyłącznie dla mężczyzn.

Zalecana dawka

• 250 mg (jedna tabletka) trzy razy na dobę, w odstępach 8-godzinnych.
• Z agonistą LHRH: rozpoczęcie stosowania flutamidu 1–3 dni przed agonistą LHRH powoduje większe zmniejszenie częstości i nasilenia objawowego zaostrzenia wywołanego przez agonistę. Zaleca się zatem rozpoczęcie stosowania jednej tabletki trzy razy na dobę albo jednocześnie z agonistą LHRH, albo 24 godziny lub więcej przed nim, a następnie kontynuowanie w tej samej dawce.
• Z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym: SmPC zaleca rozpoczęcie stosowania flutamidu osiem tygodni przed radioterapią i kontynuowanie przez cały czas jej trwania albo dwanaście tygodni przed prostatektomią.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: flutamid jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie i wydalany głównie przez nerki. Zaburzenia mogą zmieniać jego farmakokinetykę i wymaganą dawkę, ale zapotrzebowanie na dawkę nie zostało określone. Nie jest usuwany przez dializę.
• Kobiety i dzieci: flutamid nie jest wskazany u kobiet, a SmPC nie podaje dawkowania u dzieci.

Uszkodzenie wątroby i monitorowanie czynności wątroby

• Przed leczeniem: nie należy rozpoczynać stosowania flutamidu u pacjentów, u których aktywność transaminaz w surowicy przekracza 2 do 3 razy górną granicę normy.
• Co zgłaszano: nieprawidłowości aktywności transaminaz i żółtaczkę cholestatyczną, a także martwicę wątroby i encefalopatię wątrobową. Zmiany w wątrobie były zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, jednak u pacjentów leczonych flutamidem zgłaszano zgony po ciężkim uszkodzeniu wątroby.
• Monitorowanie: u wszystkich pacjentów należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Odpowiednie badania laboratoryjne należy wykonywać co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, następnie okresowo oraz przy pierwszym objawie lub oznace zaburzenia czynności wątroby (na przykład świąd, ciemny mocz, utrzymująca się utrata apetytu, żółtaczka, tkliwość w prawym górnym kwadrancie brzucha lub niewyjaśnione objawy grypopodobne).
• Kiedy przerwać leczenie: flutamid należy odstawić, jeśli u pacjenta stwierdzono laboratoryjne cechy uszkodzenia wątroby lub żółtaczkę (przy braku przerzutów do wątroby potwierdzonych biopsją) albo jeśli aktywność transaminaz w surowicy przekracza 2 do 3 razy górną granicę normy, nawet u pacjentów bez objawów.

Wyłącznie mężczyźni

Flutamid jest wskazany wyłącznie u pacjentów płci męskiej.

Stężenia hormonów, liczba plemników, zatrzymanie płynów i barwa moczu

• U pacjentów, którzy nie zostali poddani farmakologicznej ani chirurgicznej kastracji, flutamid ma tendencję do zwiększania stężeń testosteronu i estradiolu w osoczu, a podczas długotrwałego leczenia należy rozważyć oznaczanie liczby plemników.
• Może wystąpić zatrzymanie płynów, dlatego flutamid stosuje się ostrożnie w chorobach serca.
• Mocz może zmienić barwę, od bursztynowej do żółtozielonej.

Odstęp QT

Terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka jego wydłużenia oraz u przyjmujących leki, które mogłyby go wydłużać, lekarz przed rozpoczęciem stosowania flutamidu porównuje korzyści z ryzykiem, w tym z możliwością wystąpienia torsade de pointes.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

SmPC stwierdza, że te punkty nie mają zastosowania, ponieważ flutamid nie jest wskazany u kobiet. U mężczyzn zmniejszoną liczbę plemników wymieniono wśród działań niepożądanych (patrz wyżej).

Substancje pomocnicze

• Laktoza: każda tabletka zawiera 221,7 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
• Sód: każda tabletka zawiera mniej niż 23 mg (1 mmol) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

SmPC stwierdza, że ten punkt nie ma zastosowania. Zawroty głowy, senność i niewyraźne widzenie wymieniono wśród rzadkich działań niepożądanych.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Tabletki są dostępne w blistrach PVC-PVDC/Aluminium zawierających 50 lub 84 tabletki. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Flutamid przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty. Monitorowanie czynności wątroby (co miesiąc w ciągu pierwszych 4 miesięcy, następnie okresowo) jest częścią leczenia.