Bicalutamida

A bicalutamida é um antiandrogénio não esteroide sem outra atividade endócrina. Liga-se aos recetores androgénicos sem ativar a expressão génica, pelo que inibe a estimulação androgénica, e esta inibição faz regredir o tumor da próstata. É um racemato cuja atividade antiandrogénica reside quase totalmente no enantiómero (R).

Mecanismo de ação

• Bloqueio dos recetores: a bicalutamida compete com os androgénios pelo recetor androgénico e bloqueia assim a ação dos androgénios de origem suprarrenal e testicular, que estimulam o crescimento do tecido prostático normal e maligno. Não tem afinidade para os recetores de progestagénios, estrogénios ou glucocorticoides.
• Síndrome de privação: em alguns doentes, a interrupção do tratamento pode conduzir a uma síndrome de privação de antiandrogénios.
• Com análogos da LHRH: num grande estudo controlado (seguimento mediano de 95 semanas), a bicalutamida 50 mg mais um análogo da LHRH e a flutamida mais um análogo da LHRH não diferiram no tempo até à falha do tratamento.
• Com 150 mg: numa análise agrupada de três ensaios controlados por placebo em 8113 homens com cancro da próstata localizado ou localmente avançado não metastizado, a progressão objetiva da doença após um seguimento mediano de 7,4 anos ocorreu em 27,4% com bicalutamida 150 mg e em 30,7% com placebo. A redução do risco foi mais evidente nos doentes com maior risco de progressão.

Farmacocinética

• Absorção: bem absorvida após administração oral; os alimentos não têm efeito clinicamente significativo na biodisponibilidade.
• Distribuição: elevada ligação às proteínas (96% para o racemato, mais de 99% para o enantiómero (R)).
• Metabolismo: extenso, por oxidação e glucuronidação. O enantiómero (S), inativo, é depurado principalmente por glucuronidação; o enantiómero (R), ativo, é sobretudo oxidado e depois glucuronidado.
• Eliminação: os metabolitos são eliminados pelos rins e pela bílis em quantidades aproximadamente iguais. O enantiómero (S) é depurado rapidamente; o enantiómero (R) tem uma semivida de eliminação plasmática de cerca de 1 semana, pelo que a administração diária de 50 mg causa uma acumulação de cerca de 10 vezes.
• Estado estacionário: as concentrações do enantiómero (R) são de cerca de 9 μg/ml com 50 mg por dia e de 22 μg/ml com 150 mg por dia, e este representa 99% dos enantiómeros circulantes.
• Populações especiais: a cinética do enantiómero (R) não é afetada pela idade, pelo compromisso renal nem pelo compromisso hepático ligeiro a moderado; a eliminação é mais lenta no compromisso hepático grave.
• Sémen: com 150 mg, a concentração média de (R)-bicalutamida no sémen foi de 4,9 μg/ml. A quantidade que poderia passar para uma mulher durante a relação sexual é pequena (cerca de 0,3 μg/kg) e inferior ao nível necessário para causar alterações na descendência de animais de laboratório.

• Cancro da próstata avançado: tratamento do cancro da próstata avançado em associação com análogos da LHRH ou castração cirúrgica.
• Cancro da próstata localmente avançado: em doentes com cancro da próstata localmente avançado com elevado risco de progressão da doença, isoladamente ou como adjuvante da prostatectomia radical ou da radioterapia.

• Mulheres, e crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
• Hipersensibilidade à bicalutamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante de terfenadina, astemizol ou cisaprida.

O RCM lista as reações separadamente para 150 mg por dia (utilizados isoladamente) e 50 mg por dia (utilizados com um análogo da LHRH ou castração). As mais frequentes são a ginecomastia e a sensibilidade mamária com ambas as doses, a astenia e os afrontamentos com 50 mg.

Muito frequentes (≥1/10): ginecomastia e sensibilidade mamária, astenia (ambas as doses); erupção cutânea (150 mg); anemia, tonturas, dor abdominal, obstipação, náuseas, afrontamentos, hematúria e edema (50 mg).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): aumento de peso, diminuição do apetite, sonolência, dispepsia, flatulência, alopécia, recrescimento de pelos ou hirsutismo, pele seca, prurido, dor torácica, hepatotoxicidade, icterícia, aumento das transaminases, disfunção erétil, diminuição da libido e depressão (ambas as doses); anemia, tonturas, dor abdominal, obstipação, náuseas, hematúria, afrontamentos e edema (150 mg); erupção cutânea, enfarte do miocárdio (foram notificados casos fatais) e insuficiência cardíaca (50 mg).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): doença pulmonar intersticial (foram notificados casos fatais); hipersensibilidade, angioedema, urticária.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): insuficiência hepática (foram notificados casos fatais); reação de fotossensibilidade.

Desconhecido: prolongamento do intervalo QT.

A maioria dos homens medicados apenas com 150 mg desenvolve ginecomastia ou dor mamária, grave em até 5%, que pode não desaparecer após a suspensão, especialmente após tratamento prolongado; com 50 mg pode ser reduzida pela castração concomitante. Os acontecimentos cardíacos com 50 mg provêm de um estudo farmacoepidemiológico de agonistas da LHRH e antiandrogénios, no qual o risco pareceu mais elevado com 50 mg mais um agonista da LHRH e não houve evidência de aumento do risco com 150 mg isoladamente. As alterações hepáticas raramente são graves e são frequentemente transitórias, resolvendo-se ou melhorando com a continuação do tratamento ou após a suspensão. Foram notificados aumentos do tempo de protrombina e do INR com anticoagulantes cumarínicos.

• Análogos da LHRH: sem evidência de interação farmacodinâmica ou farmacocinética.
• Anticoagulantes cumarínicos (varfarina): a bicalutamida pode deslocar a varfarina dos locais de ligação às proteínas, tendo sido notificado um aumento do efeito anticoagulante, em alguns casos com risco de hemorragia. O tempo de protrombina e o INR devem ser monitorizados de perto e deve ser considerado um ajuste da dose do anticoagulante.
• Terfenadina, astemizol, cisaprida: contraindicados. Num estudo, a exposição a um substrato sensível do CYP3A4 aumentou até 80% após 28 dias de bicalutamida, o que poderá ser relevante para medicamentos com um índice terapêutico estreito.
• Ciclosporina e bloqueadores dos canais de cálcio: usar com precaução; pode ser necessária uma redução da dose, em particular se o efeito ou os efeitos indesejáveis aumentarem. No caso da ciclosporina, as concentrações plasmáticas e o estado clínico devem ser monitorizados de perto quando a bicalutamida é iniciada ou suspensa.
• Medicamentos que inibem a oxidação, como a cimetidina e o cetoconazol: usar com precaução, uma vez que, em teoria, os níveis de bicalutamida e os efeitos indesejáveis poderiam aumentar.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: a utilização com bicalutamida deve ser avaliada cuidadosamente, porque a privação androgénica também pode prolongar o intervalo QT. O RCM menciona os antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Efeitos enzimáticos: a R-bicalutamida inibe o CYP3A4 in vitro, com efeitos menores no CYP2C9, 2C19 e 2D6; os estudos clínicos sugerem que a magnitude da inibição provavelmente não tem importância clínica.
• Alimentos: sem efeito clinicamente significativo; tomar à mesma hora todos os dias.

A bicalutamida é tomada por via oral, uma vez por dia, por homens adultos, incluindo idosos. Os comprimidos são engolidos inteiros com um pouco de água.

Dose recomendada

• Cancro da próstata avançado: um comprimido de 50 mg uma vez por dia, juntamente com um análogo da LHRH ou castração cirúrgica. A bicalutamida é iniciada 3 dias antes do análogo da LHRH ou ao mesmo tempo que a castração cirúrgica.
• Cancro da próstata localmente avançado: 150 mg uma vez por dia (três comprimidos de 50 mg, ou um comprimido da apresentação separada de 150 mg), durante pelo menos 2 anos ou até à progressão da doença.

Revisão do tratamento

Deve ser considerada a suspensão do tratamento com 150 mg nos doentes com progressão objetiva da doença acompanhada de PSA elevado.

Populações especiais

• Idosos: mesma dose que os outros adultos.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose. Não há experiência no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min), pelo que se deve ter precaução.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. A acumulação pode aumentar no compromisso moderado a grave, pelo que se deve ter precaução.
• Crianças e adolescentes com menos de 18 anos, e mulheres: contraindicado.

Função hepática

A bicalutamida é extensamente metabolizada no fígado e a eliminação pode ser mais lenta no compromisso hepático grave, pelo que se deve ter precaução no compromisso moderado a grave. Foram observadas raramente alterações hepáticas graves e insuficiência hepática, tendo sido notificadas mortes; o tratamento deve ser suspenso se estas ocorrerem. Devem ser considerados testes periódicos da função hepática, uma vez que se espera que a maioria das alterações ocorra nos primeiros 6 meses.

Doença pulmonar

A doença pulmonar intersticial foi observada de forma pouco frequente, tendo sido notificadas mortes. O tratamento deve ser suspenso se ocorrer.

Glicemia

Foi observada tolerância à glucose reduzida em homens tratados com agonistas da LHRH, o que pode manifestar-se como diabetes ou como perda do controlo glicémico em diabetes existente. Deve ser considerada a monitorização da glicemia quando a bicalutamida é associada a agonistas da LHRH.

Coração e intervalo QT

A função cardíaca deve ser monitorizada periodicamente nos doentes com doença cardíaca que tomam 150 mg. A terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com Casodex. Nos doentes com antecedentes de prolongamento do QT ou fatores de risco para o mesmo, e nos que tomam medicamentos que possam prolongar o QT, o benefício e o risco, incluindo o risco de torsade de pointes, devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento.

Anticoagulantes e interações enzimáticas

O efeito anticoagulante das cumarinas pode ser potenciado, com tempo de protrombina e INR mais elevados e, em alguns casos, risco de hemorragia, pelo que se aconselham uma monitorização rigorosa e um ajuste da dose do anticoagulante. A bicalutamida inibe o CYP3A4, pelo que é necessária precaução com medicamentos metabolizados principalmente por esta enzima.

Espermatozoides e contraceção

A terapêutica androgénica pode causar alterações morfológicas nos espermatozoides. O efeito da bicalutamida na morfologia dos espermatozoides não foi avaliado e não foram notificadas tais alterações com Casodex, mas os doentes e os seus parceiros ou parceiras devem utilizar contraceção adequada durante o tratamento e durante o período posterior que o RCM especifica.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez e amamentação: a bicalutamida está contraindicada em mulheres e não deve ser administrada durante a gravidez ou a amamentação.
• Fertilidade: em estudos em animais foi observada uma redução reversível da fertilidade masculina. Nos homens, deve presumir-se um período de fertilidade reduzida ou de infertilidade.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 61 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Casodex pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Pode ocorrer sonolência ocasionalmente, e os doentes afetados devem ter cuidado.

Não conservar os comprimidos de Casodex acima de 30 °C. São fornecidos em blisters de PVC/alumínio de 30 comprimidos.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas com receita médica (Rx). A bicalutamida é tomada em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.